產品未上市、持續虧損、專利紛爭未了，益方生物上市首日破發

（文/李鵬濤 編輯/馬媛媛）聚焦腫瘤、代謝疾病等靶向藥物領域的創新藥企益方生物於今日登陸科創板。

在註冊制改革背景下，新股發行第一天即破發或已成為常態。即使是受高瓴、啓明創投、易方達資本、禮來亞洲基金、招銀國際等諸多資本青睞的益方生物，也難逃上市即破發的“魔咒”。

益方生物的發行價為18.12元/股，截至今日收盤，該公司報收15.29元/股，跌幅達15.62%，總市值87.92億元。

不過益方生物破發似乎也是預料之中的事情，目前該公司所有產品均處於研發階段，近三年已經合計虧損了近15億元，且2022年上半年，該公司依舊虧損2.25億元。

值得注意的是，益方生物在研項目仍需大量的資金投入，“2021年到2025年，公司在D-0120、D-0502和D-1553三款核心產品的計劃投入累計將達到近19億元，如未能及時獲得足夠資金，可能面臨流動性風險。”該公司曾在招股書中提到。

此外，除了上述三款在研的核心產品外，益方生物還有一款是適應於非小細胞肺癌的BPI-D03對外授權產品BPI-D0316，也就是這款產品讓益方生物陷入專利糾紛訴訟中，直至今日，該訴訟還未有定論。

產品未上市、虧損持續

成立於2013年益方生物，是一家創新型藥物研發企業，聚焦於腫瘤、代謝疾病等重大疾病領域。該公司主要產品為針對治療高尿酸血癥及痛風、乳腺癌的靶向藥、非小細胞肺癌、結直腸癌等其他多種癌症的靶向藥。

由於益方生物主要產品均處於在研狀態，尚未開展商業化生產銷售，暫無營業收入。2019年至2021年及2022年上半年，該公司分別虧損9498.59萬元、10.53億元、3.58億元和2.25億元。

而益方生物虧損的主要原因也是因巨大的研發投入。2019年至2021年，該公司分別投入研發1.33億元、10.08億元和3.15億元；其中股份支付費用金額分別為3008.1萬元、8.17億元和1805.99萬元，合計8.65億元。

這意味着，在14.56的研發費用中，有59.4%的研發資金都進行了員工股權激勵，而真正用在藥物研發的資金還不足一半。

目前，益方生物研發進度最快的三款臨牀產品分別為D-0120、D-0502和D-1553，雖然這三款藥物均進行了全球多中心臨牀研究，但目前僅有D-0502產品研發進度較快，預計2022年在中國進行Ⅲ期註冊性臨牀患者入組。

具體來看，D-0120（URAT1抑制劑）是一款用於治療高尿酸血癥及痛風的小分子靶向藥，該藥物在美國處於臨牀I期、在中國已進入臨牀II期。然而，目前全球範圍內還有7家藥企也在研發同款藥物，其中江蘇恆瑞已進入Ⅲ期臨牀。

據瞭解，URAT1是治療高尿酸血癥及痛風較為成熟的靶點，自上個世紀70年代以來，已經有多個URAT1靶點的抑制劑在全球上市。

在全球範圍內獲批使用的URAT1抑制劑主要有苯溴馬隆、丙磺舒、雷西納德和Dotinurad。目前我國已獲批URAT1抑制劑為苯溴馬隆及丙磺舒，其中苯溴馬隆作為一線治療用藥或根據患者情況與黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）聯合使用。

需要指出的是，上述已上市的痛風藥中，苯溴馬隆因有引起爆發性肝壞死的案例被歐洲撤市，且並未獲美國FDA批准；丙磺舒在患者服用初期會顯著增加腎臟中尿酸含量，增加腎結石和其他腎臟疾病的風險；而雷西納德2015年被FDA批准上市後由於腎臟毒性被黑框警告，最終在2019年撤市；Dotinurad是2020年在日本獲批上市，未在中國和美國獲批上市。

相比之下，雖然益方生物在研的D-0120在早期臨牀試驗研究階段已初步驗證藥物的安全性，並已經獲得部分有效性數據，但D-0120仍同屬URAT1抑制劑，最終能否被證明安全性良好，還需等待後續臨牀試驗數據。

另一款核心產品D-0502是一種口服的選擇性雌激素受體降解劑（SERD），用於治療ER陽性、HER2陰性乳腺癌。

雖説目前國內外市場上，還沒有任何一款口服SERD靶向藥獲批上市，但由阿斯利康原研的注射劑SERD靶向藥氟維司羣，早在2002年就在美國獲批和2010年在中國獲批上市，目前該藥專利保護期現已屆滿，已有多款仿製藥產品在國外和國內上市銷售，存在潛在競品納入醫保目錄或集採目錄的可能。

益方生物最後一款核心產品D-1553是一款KRAS G12C抑制劑，用於治療突變的非小細胞肺癌、結直腸癌等多種癌症。目前在全球範圍內的KRAS G12C抑制劑僅有安進的Sotorasib（AMG510）於2021年5月獲美國FDA有條件批准使用上市，在國內還不存在同適應症競品，但D-1553的研發進度卻是益方生物三款核心產品中進度最慢的一款，目前國際多中心臨牀試驗剛進入II期，商業化遙遙無期。

尚未了結的專利糾紛訴訟

除了三款在研的核心產品外，益方生物還有一款已對外授權產品BPI-D0316，針對治療非小細胞肺癌的靶向藥，是第三代EGFR抑制劑，其非小細胞肺癌一線、二線兩項適應症預計都在2022獲批。

即便益方生物的這款產品很快能夠上市，但市場上已經有3家藥企的同款藥品獲批上市，分別為阿斯利康的奧希替尼、艾力斯的伏美替尼、江蘇豪森的阿美替尼。

在藥品的有效性上，相關數據顯示，益方生物BPI-D0316與上述同類三款藥物相比，不存在重大差異，均能有效改善了第一代和第二代產品耐藥性和不良反應的問題。由於分子設計上的特點，BPI-D0316有效地降低了腹瀉和皮疹的發生率，避免了奧希替尼因腹瀉和皮疹不能耐受治療的問題。

益方生物指出，“BPI-D0316產品和其他幾個三代產品相比在某些不良反應的發生率略有不同，因此對其他藥物不耐受的患者仍有可能適用BPI-D0316產品，為多種患者提供了一個可選的治療藥物。”

值得一提的是，國內第一款自主研發第一代EGFR抑制劑埃克替尼的貝達藥業，瞄上了益方生物的BPI-D0316藥物，並拿下其授權。

雙方約定，貝達藥業將向益方生物支付首付款，以及後續研發里程碑款項合計2.3億元，另外還有產品上市後的銷售里程碑款項、約定比率的銷售提成費。正是這次合作，讓益方生物在2019年取得其成立以來的第一筆5530萬元收入。

益方生物表示，“短期內依賴於已對外授權產品BPI-D0316的相關收益。若公司核心產品臨牀開發進展不理想，公司的持續經營能力將受到單一產品的限制，將面臨單一產品依賴的市場風險。”

作為益方生物的“兜底”產品，BPI-D0316藥物也讓其和貝達藥業背上了專利糾紛的官司。

自2020年12月開始，上海倍而達藥業有限公司（以下簡稱“上海倍而達”）先後對益方生物、貝達藥業和江嶽恆提起訴訟，聲稱他們以非法手段不正當獲得其技術，擅自提交發明專利申請，要求將相關專利變更至其名下。

隨後在2021年3月，美國倍而達也就相關專利對益方生物及其實控人江嶽恆提起了商業秘密提起訴訟，請求判令確認盜用其關於EGFR抑制劑的商業秘密，停止繼續獲得、擁有、使用該等商業秘密，並對美國倍而達作出賠償。

益方生物對此表示，其2014年就啓動了BPI-D0316的研發工作，其專利申請時間先於上海倍而達和美國倍而達，且BPI-D0316和倍而達的BPI-7711的化學結構不同，專利申請的權利要求保護範圍不同，且專利申請時間先於上海倍而達和美國倍而達。

但美國倍而達認為，“根據其掌握的事實情況和該美國律所對適用法律的分析，益方生物和實控人江嶽恆於美國倍而達聲稱的對於BPI-7711化合物的構思之前就已經知悉該化合物。”

而益方生物卻聲稱，“因公司BPI-D0316專利申請早於上海倍而達和美國倍而達，因此倍而達專利申請在中美兩地的專利局均未獲得授權，在被倍而達起訴之前，公司曾接收到上海倍而達及相關方的要約，請求公司授權上海倍而達使用涉案專利申請的技術方案。”

有鑑於此，益方生物認為，該公司與倍而達的糾紛不會對BPI-D0316產品的上市和銷售以及生產經營產生重大不利影響。同時，該專利是通過正當手段取得，勝訴概率較高；若敗訴，產生的所有不利後果將由益方生物實控人全部承擔。

招股書顯示，益方生物的實際控制人為王耀林(Yaolin Wang)、江嶽恆(Yueheng Jiang)和代星(Xing Dai)，三人均為美國國籍，擁有中國境內永久居留權，三人合計持有1.58億股股份，佔總股本的34.2621%。

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