張文宏團隊：我們如何保護老年人和脆弱人羣安然度過疫情？
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華山醫院感染科微信公眾號“華山感染”12月1日發文《我們如何保護老年人和脆弱人羣安然度過疫情？》，署名為艾靜文、張昊澄、張文宏。
全文如下：
人類與自然界的鬥爭中再次迎來了曙光。這次人類走出疫情的最終勝利將會與人類戰勝天花、流感、脊髓灰質炎有同等偉大的意義。
但是，目前我們並未完全取得最後的勝利，因為我們始終有放心不下的地方。那就是即便病毒毒力再弱，在短期內還會對脆弱人羣造成損害。全球所有走出疫情的國家，在老齡化人羣的保護方面都達成了共識，高齡與有基礎疾病者需要注射疫苗以應對可能的流行。普遍的疫苗接種與加強針接種，加上及時有效的重症患者救治，將是我們下階段的工作重點與挑戰。
但是相信很多人都會有如下疑問：打了疫苗為何仍然會感染？打了疫苗感染是否意味着疫苗無效？我們為什麼要打第三針疫苗？打了第三針抗體水平遲早也要消退，那還有保護作用嗎？
疑問就應該用科學的數據回答，質疑則應該以循證證據佐證。為了回答上述問題，國家傳染病醫學中心復旦大學附屬華山醫院感染病學科團隊自新冠疫情以來，聯合多個合作單位，根據我國注射滅活疫苗為主的基本情況，開展了系列科學研究，針對目前民眾對於疫苗關心的7大問題，通過團隊開展的系列疫苗科學研究，結合國際多方數據，希望能為大家提供儘可能全面的科學解答。
Q&A①新冠疫苗接種後保護力能持續多久？
相信很多人都有這個疑問，當我接種了新冠疫苗後，保護力可以持續多久呢？如果新冠疫苗有用，那為什麼我一直聽説接種了疫苗仍然會發生感染的情況呢？新冠疫苗預防病毒感染的能力能持續多久？
多項研究已經證實，在接種無論2針還是3針疫苗後，接種早期（也就是28天內），用於預防感染的病毒中和抗體都會提升。其中，加強針對於中和抗體的提升有着極其顯著的作用，只有通過加強針（滅活疫苗的第三針）的接種才能達到較高的中和抗體水平，以應對病毒的免疫逃避。
但隨着時間的流逝，我們身體裏的中和抗體滴度會逐漸衰減，而這一衰減過程通常在接種疫苗6個月後較為顯著(1)。隨着中和抗體滴度的逐漸下降，人體預防病毒感染的能力也就逐漸減弱。因此，會出現疫苗接種後仍然再次感染的現象。
那麼，我們如何減慢抗體衰減的速度呢？華山感染團隊的研究證實(2, 3)，第三針加強針（無論是同源還是異源）接種6個月後的抗體滴度顯著高於2針滅活疫苗6個月後的水平。因此，第三針加強接種可有效提升身體內的中和抗體滴度，增加我們預防感染的能力。
Q&A②打了疫苗仍然感染，是否意味着疫苗無效？
要解決這個問題，首先，我們一定要先理解一個概念，即通常所説的新冠疫苗保護力包括2個方面，即1.預防感染 2.預防重症及死亡。
無論哪種接種策略，中和抗體滴度終究會逐漸降低，使得感染新冠病毒的風險逐漸增高。但這是不是説明打疫苗沒有用呢？其實不然，這個時候，新冠疫苗的第二個關鍵作用，即預防重症，也會體現出來。
預防重症的前提是新冠病毒感染可能導致重症，那對於大家非常關心的兒童和老人，新冠病毒感染的重症率如何呢?
自香港今年疫情以來，總死亡人數1萬餘人，在≤11歲的兒童中，共死亡10人 (病死率0.006%)。在奧密克戎目前流行的背景下，依據香港的數據顯示，兒童的病死率很低(4)。
我們再來看下今年3-4月份上海發生奧密克戎新冠流行期間，華山感染團隊系統性觀察老年人重症率與疫苗接種對重症保護率數據。針對上海奧密克戎感染者的一項研究發現，老年人新冠肺炎重症率相對健康人更高，2針全程初免或第三針加強相較於未接種疫苗或注射一針疫苗可將老年人重症風險概率降低76%(5)。
香港數據也提示，接種2針疫苗和第三針（無論是滅活還是其他疫苗）加強針患者病死率分別降低約12倍和32倍(6)。國務院聯防聯控發佈會中，王福生院士援引了一組數據，注射疫苗的人羣，由普通型及普通型以下新冠發展為重症的風險極低，對於完成全程接種和加強接種的60歲以上感染者，進展為重症的風險分別降低89%和95%(7)。
香港大學醫學院金冬雁教授近期撰文也指出，美國新冠死亡率比英國、德國均要高，原因在於美國疫苗接種率低於這兩國(8)。
上述國內國外數據均告訴我們，老年人羣相對其他人羣重症比例更高。疫苗接種對於預防病毒感染後的重症化具有重要價值，加強針對於脆弱人羣的保護，特別是針對老年人的保護尤為重要。
Q&A③既然疫苗抗體水平隨着時間推移會逐漸降低，疫苗接種時間久了還會有預防重症的作用嗎？
國外已經有較多數據證實，新冠疫苗同源和異源加強接種後6個月能誘導持續性的免疫記憶(9)。為了進一步探索這個現象的背後的生物學機制，我們團隊通過對疫苗加強針隊列的血液標本進行單細胞測序分析。結果發現，新冠疫苗同源和異源加強接種後能迅速喚醒疫苗特異性記憶淋巴細胞，使其擴增，其中一部分淋巴細胞分化為發揮分泌抗體的漿細胞。而另有一部分則形成了記憶性淋巴細胞(10)。這些抗原特異性的記憶B細胞就是我們人體接種新冠疫苗後獲得的“武功秘籍”，如果把中和抗體看做阻斷病毒入侵後的第一道屏障，那麼這羣具有“記憶力”的免疫B細胞則可在中和抗體衰減後，針對入侵的“熟悉的”新冠病毒，更快速啓動機體的免疫應答功能。可不要小瞧這些被激活的B細胞，即使人體感染了新冠病毒，他們的激活使得人體的免疫系統能夠有效調動起來，早期清除體內病毒，從而極大地降低重症率及死亡率。
因此，疫苗訓練着我們的免疫系統變得更加強大。
綜上所述：疫苗接種後可以提供預防感染和預防重症兩種保護。預防感染主要由中和抗體執行，隨着中和抗體滴度的衰減，預防感染的能力會衰減，同時突破感染的幾率就會增加。而預防重症則由中和抗體和人體內的免疫細胞共同完成，即使中和抗體滴度衰減，依靠人體內長期存在的具有“記憶力”的免疫細胞，也可以提供降低重症和死亡率的保護作用。第三針加強免疫相對於2針全程初免，可提升對於重症和死亡的保護力。
Q&A④第三針加強接種既然有效，那如何選擇呢？是否安全？異源接種和同源接種有區別嗎？
2021年中旬起，國外開始探索了包括mRNA三針加強、mRNA疫苗序貫腺病毒疫苗，mRNA疫苗續貫重組蛋白疫苗等多種不同的加強策略。而2021年，基於我國疫苗免疫規劃的覆蓋情況，我們團隊在全球首個發表的兩針滅活疫苗+1針重組蛋白疫苗的研究中，也證實了該疫苗加強策略的安全性，且可非常有效提升人體中的中和抗體滴度。同時，我們國家傳染病醫學中心團隊也同步評估了3針滅活疫苗加強策略的有效性。結果提示三針滅活疫苗的接種策略也可顯著提升中和抗體滴度。總體來説，大部分研究提示異源接種後的中和抗體滴度水平較同源加強接種更高，但無論哪種策略，第三針加強疫苗接種都可以非常顯著地增加中和抗體滴度，增加倍數3～90倍不等（取決於不同人羣的基線水平）。
在過去1年半的時間內，全球多個研究機構和我們一樣，爭分奪秒的開展多項疫苗加強策略研究，積累了相當多的安全性數據，國內包括高福院士、謝曉亮院士、朱鳳才教授團隊等，均提供了很多數據。我國疫苗加強策略的制定嚴格遵循科學、循證的基本原則，國內的多個團隊的努力共同為我國目前疫苗加強接種策略提供了重要的科學基礎。
Q&A⑤但是病毒一直在變異，這種情況下，我們的疫苗還有用嗎？三針加強針可以抵擋得住嗎？
從最早期的原始株、阿爾法變異株，貝塔變異株，伽馬變異株，德爾塔變異株到席捲全球的奧密克戎變異株及最新被發現的BQ.1/BQ1.1+XBB/XBB.1等毒株，新冠病毒在持續變異，那麼我們的疫苗針對突變株，是否還有效果呢？
我們國家傳染病醫學中心團隊在疫情進入奧密克戎階段後，迅速就奧密克戎變異株對疫苗的逃逸進行分析，兩針（滅活）疫苗針對奧密克戎變異株的抗體滴度明顯下降，中和抗體滴度較原始株降低了約10倍。在兩針疫苗接種後14天，80%的血清標本對奧密克戎變異株的中和抗體滴度都低於檢測下限(11)。其他疫苗在國際上的研究結果也顯示變異株病毒逃逸的現象。在這樣的背景下，自2021年起，全球多箇中心就相繼開展了多項研究。研究結果均發現，第三針加強接種策略，可以顯著提升接種者針對奧密克戎變異株的免疫原性。我們團隊的系列研究也顯示，在滅活疫苗同源第三針加強14天后，血清中對奧密克戎突變株的中和抗體滴度顯著提升。而重組亞單位蛋白苗異源第三針加強14天后，血清中對奧密克戎突變株的中和抗體滴度提升更為明顯。我們的研究發現，雖然奧密克戎株和其他變異株相比更有可能對疫苗誘導的免疫保護產生逃逸，但第三針加強後，血清標本對奧密克戎突變株的中和抗體滴度均能顯著提升，且陽性率均達到了接近接近100%的水平(11)。該項研究數據結果也被世衞組織（WHO）疫苗免疫推薦意見所參考引用，指導海外滅活疫苗加強針的推廣使用，也體現了中國疫苗在全球防疫中的重要貢獻(11)。
而隨着奧密克戎變異株各個亞型的發現，多項研究均提示，三針加強接種仍然能夠較為顯著的提升接種者針對不同變異株的中和抗體水平。我們團隊前期的研究也提示，無論滅活疫苗同源三針接種，還是兩針滅活+重組亞單位蛋白苗加強，都可以顯著增加人體對於BA.1, BA1.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.5, BA.2.75等變異株的免疫原性(12)。
這些數據提示奧密克戎進化雖然能夠部分逃逸疫苗的作用，但由於病毒的毒力已經出現下降，抵消了病毒株部分逃逸帶來的疫苗保護作用減弱，病毒株最終在與宿主免疫系統的博弈中走向更低毒性的進化方向。
Q&A⑥説了這麼多接種疫苗的優勢，疫苗的安全性究竟如何？慢性病人羣、老年人可以接種疫苗嗎？
從國家聯防聯控辦公室公佈的這組報道數據我們可以看出，國產疫苗的安全性是非常高的。那為什麼我們會聽説各類疫苗接種後的不良反應呢？
1. 在短短2年時間內，全世界完成了130多億次疫苗接種，全中國超過90%的人口完成了新冠疫苗的接種(13)。這一極高的全球接種率，導致了近2年內，大量罹患各類疾病的患者同時接種新冠疫苗，這也導致了較多的耦合反應的報道（疫苗接種過程中，受種者正好處在一個疾病的潛伏期或者發病的前期，疫苗接種後巧合發病）。耦合反應不是疫苗接種引起的，與疫苗無關，也不屬於接種後的不良反應(14)。
2. 但同時，我們也要看到，的確有部分患者的不良反應，發生在疫苗接種後短期內（1月內），臨牀上判斷和疫苗接種高度相關。國務院聯防聯控發佈機制發佈會顯示，截止今年5月30日，全國累計報告接種新冠疫苗超過33.8億劑次，累計報告預防接種後不良事件238215例，總體報告發生率為70.45/100萬。不良反應的報告率比每年常規接種的疫苗略低(7)。這部分患者比例相對龐大的接種基數，比例非常低，不應影響疫苗總體安全性的評估。
Q&A⑦那對於慢性病的人羣，疫苗接種是否安全呢？
目前全球都有大量針對慢性病患者疫苗的接種，多項研究提示，無論針對老年患者、免疫抑制人羣、孕婦、哺乳期婦女、兒童、或具有合併症（如高血壓，糖尿病，肥胖等）患者等，疫苗接種都有着較好的安全性，WHO的SAGE專家組（免疫戰略諮詢專家組）推薦各類疫苗在上述人羣中進行疫苗注射(15)。
同時，我們團隊自身也針對感染病學領域的常見疾病也進行了多項隊列研究。研究結果提示，在脂肪肝、慢性肝炎、肝硬化、肝臟腫瘤等患者中，國產疫苗導致的嚴重不良反應事件均為0 (16-19)。雖然我們研究隊列的納入患者數為數百人到千人不等，尚不能代表所有人羣。但這一結果，仍然提示，在慢性肝病的患者中，國產疫苗的非常良好的安全性。
在華山感染和華山肝移植科牽頭的全球最大樣本量的肝移植人羣滅活疫苗安全性研究中，我們也看到，對於移植後人羣，疫苗接種具有較好的安全性(20)。但同時我們也關注到，對於患有惡性腫瘤且處於器官衰竭期的患者，疫苗接種可能會增加不良反應，接種應格外謹慎。因此對於腫瘤患者，這項研究也提示，如果一般情況穩定的患者，疫苗的安全性更高，疫苗也能提供更好的保護。但如果患者本身器官已經出現衰竭，則可暫緩接種。
總結：我們走出疫情的前景越來越清晰
近3年來，全球科學家用努力、持之以恆的探索，描繪了新冠疫苗的應用圖譜。我們甚至可以説，全世界從未有一種疾病的疫苗，被全世界科學家們在1年多時間裏面進行了如此完整和大樣本的探索。這些科學的數據的展示，可以讓醫生和公共衞生領域工作者更好的推廣和評估疫苗，也可以讓民眾全面瞭解疫苗的安全性、有效性。
更為關鍵的是，在如今新冠感染人數仍然居於高位，突破性感染的例子隨處可見的背景下，我們對於疫苗的價值會產生懷疑。而這些研究可以讓我們理解疫苗不僅可以預防感染，更能預防重症及死亡。
新冠病毒每天發生隨機變異，病毒的變異沒有明確方向。但是隨着全球疫苗接種率的不斷提升，第三針加強接種與自然感染提供的混合免疫能力提升，都顯著增加了疫苗接種者短期內的中和抗體水平和長期的免疫記憶功能。由於不像流感病毒不斷髮生基因重配而產生抗原重組，從而造成病毒抗原轉換，新冠病毒主要依靠基因點突變發生抗原漂移，進化的方向更為連續。病毒即便是不斷髮生隨機變異，但是最終在人類疫苗接種與羣體免疫的不斷提升過程中，也會走向更低毒性以維持傳播的進化方向。
科學的數據已經呈現在我們眼前，疫苗的廣泛接種一定是構建羣體免疫屏障的最重要組成部分。特別是疫苗對脆弱人羣的保護，將是我們降低醫療擠兑、戰勝這場疫情的關鍵。
當然，除了疫苗之外，我們還需要對疫情實施控制，避免短期疫情暴發失控，老年人在這段時間要加倍注意保護自己，要加強在公眾場所的自我保護，養老院需要提前做好保護的準備，醫療資源則必須為老年人與脆弱人羣提早做好準備，以應對我們將要面對的挑戰。
我們希望走出疫情，我們更希望老年人等脆弱人羣和年輕人一起走出疫情，我們才算真正贏得了這場勝利。