世衞組織正式建議HPV“一針制”，市場緊缺因此能緩解嗎？

（文/韓宜珈 編輯/馬媛媛）世界衞生組織（WHO）12月20日在官網發佈了新的HPV疫苗立場文件，更新了HPV疫苗接種次序方案推薦，指出接種一針HPV疫苗與接種二針效果相當。

如今，世衞組織關於HPV疫苗接種建議是：9至14歲女孩接種一針或二針HPV疫苗，15歲至20歲的女生接種一針或二針HPV疫苗，21歲以上女性接種二針HPV疫苗期間間隔6個月。

世衞組織助理總幹事Nothemba（Nono）Simelela表示，單劑次接種的成本更低、佔用資源更少，且更容易管理。也讓針對不同年齡段的補種運動更容易開展，減少了需要跟蹤管理多次接種帶來的挑戰。

一針制改革的可行性

實際上，世衞組織的一針制改革，從多年前就在全球開始了實驗。

眾所周知，現在市面上的HPV疫苗主要分為二價、四價以及九價疫苗，分別指代能否預防的病毒數量，其中九價疫苗最多可以覆蓋6、11、16、18、31、33、45、52、58型感染。而在這些其中，HPV 16/18這兩個HPV亞型至少涉及70%宮頸癌的發生。

因此，在2009年9月，為了比較2劑和3劑四價HPV疫苗的保護效力，世界衞生組織下屬國際癌症研究機構（IARC）在印度啓動了試驗，試驗原計劃募集兩萬名10-18歲未婚女性，雖然中途經歷了叫停，但此後的2013到2019年期間，該試驗研究人員又分別募集了兩批年齡、居住地與上述研究對象匹配，但沒有打過HPV疫苗的已婚女性作為對照。

目前，該試驗已獲得10年療效和免疫原性數據。這些臨牀數據，是世界衞生組織提出修改HPV疫苗免疫程序的重要證據之一。

第10年數據表明，3種HPV疫苗接種計劃（單劑、兩劑（0個月和6個月）、三劑），都提供相似的超過90%的抗HPV-16/18有效率，且疫苗接種後保護效力至少延續10年。

此外，世界衞生組織還對在肯尼亞、坦桑尼亞、哥斯達黎加分別開展的3項試驗證據進行了審查。

根據以上的一系列實驗結果，世界衞生組織認為上述試驗證據能夠表明，僅接種一針HPV疫苗，女性體內也可檢測到HPV-16/18抗體，與多劑接種相比，對HPV-16/18感染的保護效率相似。

從中我們不難看出，世衞組織所提倡的“一針制”，還存在着有待商榷的部分。

首先就是實驗觀察期較短，數據的樣本還不夠豐富。在全球巨大的婦女基數下，世衞組織的幾項實驗組都只有千人左右的體量。

對此，默沙東總部媒體發言人就曾質疑稱，單劑次方案或其他目前未獲監管許可的方案還有巨大的數據缺口。

其次，HPV的感染路徑主要分為初始感染、持續感染和宮頸上皮內瘤變三個階段。目前已上市的HPV疫苗上市前臨牀研究，均使用高級別宮頸上皮內瘤變（CIN）作為主要臨牀終點。

而世衞組織的此次倡議以及實驗結果是以“HPV持續感染”為最終目的，並非主流認可的宮頸癌或癌前病變。

國信證券醫藥團隊在研報中指出，本次世衞免疫戰略專家組審議的研究結果標準提前，可能導致最終有效率的估計準確度下降，同時單劑接種峯值及長期抗體滴度均低於2/3劑次免疫程序，對宮頸癌長期保護效力，仍需更多數據及更長時間維度的持續跟蹤。

普及率過低亟待解決

正如前文所説，世衞組織的此次建議，似乎看起來“簡單粗暴”，然而全球女性過低的HPV疫苗接種率，才是推動世衞組織這一切倡議的根本原因。

有業內人士向觀察者網表示，推廣一針制，主要目的還是為了全球接種HPV疫苗的目標，提高HPV疫苗的普及率。

事實上，特別是新冠大流行以來，HPV疫苗接種進展緩慢。據世界衞生組織數據，世界各國的HPV疫苗接種率遠低於前述的90%的目標。在2020年，全球完成2劑HPV疫苗人羣的覆蓋率只佔13%。

因此，我們可以看到，世界衞生組織近年來頻繁提議，要將該標準提前。2014年，其建議將宮頸或肛門內大於等於6個月的HPV持續感染，作為臨牀試驗的替代終點指標，來評估疫苗有效性。2016年，其建議將有效性評價標準更改為持續感染。

目前，歐盟和日本等國家/地區已接受HPV持續感染作為評價終點的研究結果。

世衞組織助理總幹事Nothemba(Nono)Simelela表示，HPV疫苗單劑量建議有可能使我們更快地實現到2030年讓90%的15歲女孩接種疫苗的目標。

Nothemba(Nono)Simelela還提及，單劑量疫苗的選擇成本較低、資源密集度較低且更易於管理。它有助於減少用於追蹤女孩的第二劑疫苗的人力財力，並允許將財政和人力資源重新分配給其他衞生優先事項。

由此可見，“一針制”不僅縮短了接種時間跨度，更能夠有效的減少財政負擔，成為了世衞組織推行的首選。

國內供需及覆蓋率仍面臨挑戰

雖然世衞組織致力於將實驗標準提前，但由於國內對於HPV疫苗的標準更加嚴格，一針制或許難以在國內很快推行。

太平洋證券在研報中表示，世界衞生組織曾建議以持續感染數據來替代CIN2作為臨牀終點。建議的目的在於，可以減少HPV疫苗臨牀試驗的時間。但是我國藥監出於對於安全性和保護力考慮，堅持以CIN2為臨牀終點，從而可以切實保證疫苗的保護效果。從這個角度而言，單針法被接納的可能性低。

目前，國內一共有五款HPV疫苗產品，三款進口、兩款國產，覆蓋2價、4價、9價疫苗。進口產品分別為默沙東4價HPV疫苗佳達修4、葛蘭素史克(GSK)公司2價HPV疫苗、默沙東9價HPV疫苗佳達修。

國產產品則有兩款，首個2價HPV疫苗來自萬泰生物，獲批時間為2019年12月底，並於2020年5月在正式上市銷售。今年3月24日，國家藥監局官網顯示，沃森生物子公司上海澤潤的2價人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗正式獲批，成為國產第二款2價HPV疫苗。

業內人士向觀察者網表示，如今HPV疫苗的緊缺，主要來自於供應端與需求端的不平衡。“供給端強調多針接種，加工供應週期就會變長”，“需求端又想要儘可能多打多存”，最終便拉長了週期，“僧多粥少”，加劇了供需的不平衡。

據默沙東提供的研究數據顯示，中國9-45歲女性總人羣約3.2億人，其中9-19歲女性人羣7500餘萬人，HPV疫苗接種需求基數大。而2018－2020年中國9－45歲適齡女性累計接種2159.74萬劑次HPV疫苗，累計估算接種率為2.24%。

HPV疫苗的火熱，也加速了國內公司的佈局。其中，上海博唯擁有首個進入三期臨牀的國產9價HPV疫苗，康樂衞士的3價HPV疫苗和9價HPV的三期臨牀皆於2021年完成入組，瑞科生物的9價HPV疫苗也處於三期臨牀階段。此外，沃森生物2021年報顯示，其9價HPV疫苗正在開展三期臨牀研究的各項前期準備工作。

隨着英國歐盟等地區對一針制的認可，HPV疫苗的接種標準或許會進一步變化。但不能忽略的是，世衞組織此次提議也有一個很重要的先決條件，它只適用於參與研究中的HPV疫苗產品。這也意味着，並非所有品牌、所有類型的HPV疫苗都可以用於單針接種。

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