微藻：有望成為醫療領域的“萬金油”

小微藻大用途①

編者按 微藻是一類個體微小、結構簡單的植物。隨着生物技術的發展，我們在食品、生物醫藥、材料、環保、能源，乃至航空航天等領域都能看見它的身影。小小的微藻究竟有着怎樣的本領讓它能在各領域表現出色？圍繞這個問題，生物版今日起特推出“小微藻大用途”系列報道，帶您看看微藻的“十八般武藝”。

結構簡單、種類繁多的微藻，廣泛分佈於海洋、淡水和土壤等生態系統。在這個“大家族”中，個別藻類憑藉特殊結構，有望在醫用領域一展所長。

近日，浙江大學周民教授團隊聯合哈佛大學醫學院陶偉教授團隊，在國際期刊《自然·通訊》發表研究論文介紹，聯合團隊將鈍頂螺旋藻經簡單的脱水—覆水化處理，裝載上輻射防護藥物氨磷汀，製備出了可口服的螺旋藻—氨磷汀遞送系統。

動物試驗結果顯示，這一遞送系統在整個小腸內表現出全面的防護作用，優於遊離藥物和腸溶性膠囊，能在不影響腫瘤治療效果的情況下防止放療導致的腸道損傷，延長生存期，還可避免氨磷汀的長期毒性，對腸道微生物羣穩態起保護作用。

“微藻種類龐大，約有3萬多種記錄在冊，目前只有超過15種微藻被用於醫學界。考慮到培養成本和應用價值等條件，醫學中常用的微藻種類較多，包括藍藻門、綠藻門、紅藻門等。”周民告訴記者，由於微藻易獲取、易培養且具有獨特的表面結構及豐富的活性物質，在生物成像、藥物遞送、乏氧腫瘤治療、傷口癒合等方面有巨大的應用價值。

利用活性表面 進行藥物遞送

“傳統藥物遞送系統具有藥物作用時間短、生物利用度差、合成困難等缺點。而微藻來源廣泛、培養成本低，活性表面大且可有效吸附功能分子、金屬元素等，近幾年已作為載體被廣泛用於藥物遞送系統的構建。”周民説。

比如2020年4月，周民團隊在期刊《微尺度》發表成果，利用螺旋藻的特性，將小分子化療藥物阿黴素加載至螺旋藻上，合成載藥系統。研究顯示，螺旋藻帶有負電荷的表面可通過靜電吸附裝載帶正電荷的小分子藥物，其細胞膜上的水通道和連接孔也允許小分子通過並進入膜內，顯示出了對藥物的較高負載效率。

腫瘤細胞在快速增殖中會消耗大量的氧氣，導致腫瘤組織內部存在缺氧微環境，這是眾多腫瘤治療方法出現耐受現象的原因之一。靶向供氧到腫瘤部位，是提升放療和光動力治療效果的突破點之一。

含有豐富葉綠素的微藻，具備一定的生物傳感能力。近年來，許多科研人員着眼於利用微藻光合作用原位產氧，改善腫瘤組織內部的乏氧情況，增強腫瘤治療效果。

“同時，微藻表面積較大，磁化硅藻可裝載大量藥物，並在磁場控制下實現靶向運輸和藥物緩釋。”周民介紹，團隊2年前曾研製出一款微納機器人，以微藻作為活體支架，附着磁性塗層，在外部磁場控制下，使其定向運動至腫瘤組織，再通過體外光照，讓微藻原位產生氧氣來減輕腫瘤乏氧微環境，提高放療效率。

光合作用產氧 促進傷口癒合

在傷口處塗些特製藥膏，再用激光照射處理，藥膏含有的微藻成分即可產生活性氧，會對使傷口感染的厭氧菌進行“阻擊”……這類方式如今已不鮮見。

傷口癒合可以分為炎性期、增生期和重塑期三個階段，每個階段都有氧氣的參與，其中細胞增殖、新生血管生成、膠原合成等修復活動尤其離不開氧氣。但傷口中普遍存在的血管破裂或收縮會妨礙供氧，導致組織缺氧，不利於傷口癒合。

浙江大學轉化醫學研究院博士研究生張東曉表示，增加傷口局部的氧氣濃度能有效加快傷口癒合，以往臨牀上採用的高壓氧療或局部氣體氧療等方法，對皮膚穿透性一般。微藻是天然的光合生物，在加快傷口癒合方面有用武之地。

目前，全球糖尿病患者人數眾多。但鮮為人知的是，其中約25%的糖尿病患者終生面臨慢性傷口不愈的風險。糖尿病患者往往會由於傷口缺氧，導致新生血管生成障礙，慢性傷口難以癒合，引發糖尿病足潰瘍，嚴重的甚至會迫使患者截肢。

2020年5月，南京大學胡一橋、吳錦慧團隊在國際期刊《先進科學》發表研究成果。團隊設計出一種由活性微藻水凝膠製成的產氧貼片，可以原位產生穿透皮膚的溶解氧，穿透效率較傳統局部氣態氧治療高近100倍。

經實驗表明，該貼片遞送的溶解氧可以有效促進成纖維細胞的增殖、角質層細胞的遷移以及內皮細胞的血管分化，並促進糖尿病小鼠的慢性傷口癒合和皮瓣移植的存活。

張東曉介紹，國外已有科學家創造性地將基因修飾的萊茵衣藻植入外科縫線中，由此製造出的具有光合作用的縫線，能持續釋放氧氣及重組人源生長因子，有效地促進傷口癒合。近年來，對微藻製造縫線或貼片等的相關研究逐漸增多，經由微藻製造的縫線或貼片成本低廉、合成簡單，具有較高的臨牀轉化及商業化價值。

自帶熒光特性 輔助醫學成像

據瞭解，由於微藻中富含葉綠素等光合色素，具有熒光特性，因此無需任何額外熒光標記即可實現體內的無創追蹤，是其作為藥物遞送載體的“加分項”。

“微藻具有‘診療一體化’的性能，可用於醫學影像引導下的診斷和治療，既能增強治療效果，又能持續監測病灶發展。”張東曉舉例道，硅藻便是優秀的生物成像材料，其外殼是由二氧化硅組成的六邊形微孔網狀結構。2018年，國外研究人員利用硅藻精密的納米多孔結構及光子晶體特徵開發出用於超靈敏熒光免疫分析的生物傳感器，與具有同樣功效的非硅藻生物傳感器相比，光譜信號大大增強。經動物實驗驗證，相較於傳統的表面增強拉曼散射免疫分析，這一傳感器對小鼠免疫球蛋白G的檢測精度提高了10—100倍。

距離臨牀應用 尚有一段距離

周民表示，越來越多的研究證明，微藻的不同給藥方式，包括口服、注射或外用等均具有良好的生物相容性和安全性，還可通過泌尿系統代謝排出體外。但目前微藻的醫用研究多侷限於小鼠等小動物模型，距離真正臨牀應用還需更多數據支持。

此外，微藻的開發、培養和規模化生產也阻礙着微藻生物技術產業的發展。據瞭解，微藻產業化生產受限於脱水和收穫兩個過程，藻類細胞顆粒尺寸不均、細胞膜表面較強的電負性以及生長頻率過快是這兩個過程主要面臨的挑戰。

周民表示，為解決以上問題，科學家們通常將浮選法應用於微藻生產，該方法收穫效率高於88.8%，且易於實現微藻富集，具有操作性強、成本低等優點。因此，正被嘗試運用於微藻的規模化生產。期待未來有更多的研究者投入微藻的相關研究，為促進人類健康作出貢獻。