人體裏的蛋白質宇宙

分子時代，科學家發現蛋白質的種類、含量、性質、結構、時空定位以及動態變化與生命健康息息相關，是疾病發生最基礎的元素。細胞內外有無數的蛋白質“機器”，它們總是處於動態運作之中，指示着當前生命體的健康狀態和疾病進展情況。如果能夠通過技術對蛋白質的即時狀態進行測量，我們就有可能探索疾病發生、發展的規律，並開發更加有效的治療方法。

1 “暗物質”蛋白質世界：生在基因，命在蛋白

提到生命科學，大家可能對基因更為熟悉，而對相對年輕的蛋白質科學則鮮有了解。事實上，雖然基因譜寫了生命的藍圖，但其僅是一維的線性序列。基因通過轉錄翻譯，表達為蛋白質，才組成了三維世界的動態生命體。如毛蟲化蝶、蝌蚪變蛙，其個體基因不曾改變；一個人從出生到死亡，基因組也基本保持穩定。這些生命過程的改變，背後是無數蛋白質的動態驅動。中國科學院院士賀福初教授有句話總結得好，“生在基因，命在蛋白”。

在一維空間，永遠無法理解三維空間的複雜性。相較而言，蛋白質的複雜性要比基因高出許多。首先，一種基因可以表達成多種蛋白質；其次，蛋白質會像變形金剛一樣不斷在時空中發生變化；此外，蛋白質處於不斷的生成和降解的平衡中，有多種多樣的翻譯後修飾變體，且能組成複雜的複合物，等等。

人體到底有多少種蛋白質？據估計，已知的至少有兩萬種，預測至少有16萬種以上。加之多個蛋白質構成的不同變體及修飾，蛋白質的種類可能超過千萬。

而蛋白質組又是什麼？蛋白質組的概念最早在1994年被提出，被定義為“由一個基因組所表達的所有蛋白質”。

蛋白質組學研究面臨多大的挑戰呢？若想在一個成年人體內找到某個蛋白質，就如在千萬條江河中尋找一滴水。在某種意義上，每一個人體都可以視作由蛋白質機器為主構成的“蛋白質宇宙”。由於研究難度太高、需要複雜的技術手段等種種因素，我們對人體的蛋白質宇宙知之甚少，這個領域是生命科學中最前沿、最有挑戰性的方向之一。

據估計，目前95%以上的人類蛋白質組功能研究都聚焦於約5000種研究較多的人類蛋白質，而人體內還存在着一個巨大的“暗物質”蛋白質世界——這些沒有或者很少被研究的蛋白質越來越無人問津；而事實上，這些功能未知的蛋白質可能掌握着打開解決人類重大疾病的鑰匙，如癌症、阿爾茲海默症以及多種罕見病。

如今，在世界主要發達國家，科技界和產業界已經逐漸認識到蛋白質組的重要性。2018年，我國科技部組織遴選了一批國際大科學計劃培育項目，由賀福初教授領導的“人類蛋白質組計劃2.0暨蛋白質組驅動的精準醫學”項目是首批啓動的三個項目之一。2022年2月2日，美國總統拜登重啓了奧巴馬時代的“癌症登月計劃”，而蛋白質組正是這個項目的最重要的方向之一。就在不久前，包括我國科學家在內的六國科學家也在世界範圍內聯合發起了一項“未充分研究的蛋白質”調查，並在國際學術期刊《自然》的系列子刊上發表了關於該調查的文章，呼籲更多研究人員和科學家加入該項研究，解密那些未知的“暗物質”蛋白質世界，不斷擴大人類對生命活動認知的邊界。

2 蛋白質組+AI：新技術破解疾病治療“密碼”

來源於人類、動物、植物、微生物等的標本，不管是液態的血液、尿液、眼淚、腦脊液、唾液，還是固態的、手術切除的冰凍或石蠟組織，甚至是一些特殊樣品，如頭髮、牙齒、指甲、骨骼、糞便，都含有豐富的蛋白質。但它們含有多少種蛋白質？每一種蛋白質表達有多少？絕大部分是未知的，而這些未知的蛋白質組信息和疾病的診斷及治療息息相關。

如果我們能儘可能多地採集到樣本中的蛋白質組信息，是否可以結合AI分析其中的規律，從而加深人類對疾病的理解、掌握治療疾病的“密碼”呢？這是生命科學一個未知的領域。

現階段已積累的微觀世界，尤其是蛋白質組的數據還非常少，因為解析蛋白質組數據依賴於非常複雜的技術，這些技術在過去5年內才開始比較迅猛地迭代發展。如今，我們有了一些新技術，可用於分析極微量樣本的蛋白質組。例如，我們能實現0.1mg組織中數千蛋白質的提取分析，其組織大小僅相當於半顆小米粒。這樣的話，即使樣品十分有限，我們也可以通過多次全蛋白質組分析測到數千甚至上萬種蛋白質，並可實現快速深入、高通量、高重現性檢測；而且得到的蛋白質數據可以永久保存、在未來反覆分析和挖掘。

同時，雖然我們看不到蛋白質的形態，但可通過AI計算預測其形態模型，使之在我們眼前呈現。這些可視化的模型直觀地展現了蛋白質的多樣性，正如宏觀世界中形態各異的各種物體。

這樣的方法，將來也有望用於疾病的診斷和治療。現在，通過AI技術對常規的醫學檢查圖像（包括B超、CT、病理圖像等），以及實驗室生化檢測的數據文本（如血、尿、糞的生化檢測數據），進行智能分析，已經可以用來輔助疾病診斷和治療。

但是這些數據都是宏觀層面，旨在分辨病理表型，對探究疾病發生的機理，始終如隔靴搔癢、霧裏看花。而溯本求源，微觀層面的分子的性質和功能，才是真正的決定因素。這樣的分子數據的集合，我們稱為多組學數據，包括基因組、轉錄組、蛋白質組、代謝組等等。其中最核心的是蛋白質組，幾乎所有藥物的靶點都是蛋白質。蛋白質組也能更直接地反映疾病的發生發展狀態。通過現今的蛋白質組學技術大量臨牀樣品，積累海量蛋白質組大數據後，結合其他組學的數據，經AI整合可以更精準地找到更多潛在的生物標記物。

3 蛋白質+AI：正在疾病診斷領域嶄露頭角

如今，蛋白質+AI的研究正在進行中，也取得了一些突破性進展。

例如，我們嘗試發揮蛋白質+AI的優勢，讓甲狀腺結節診斷變得更加精準。甲狀腺形如蝴蝶，是人體最大的內分泌器官之一。有些人把它稱為人體新陳代謝的CEO，影響各個器官。它接受來自大腦的信息，調控甲狀腺素的分泌，這個激素會調控五臟六腑，也控制肌肉力量、情緒，對人體非常重要。數據顯示，成年人中大概有一半的人患有甲狀腺結節（其中多數是良性結節）。從性別上看，女性甲狀腺結節的患病率高於男性，大約是男性的3~5倍。從年齡上看，20~55歲是甲狀腺結節高發的年齡段。

在臨牀實踐中，10%~30%的甲狀腺結節是無法在術前精確診斷的。這一診斷準確度也取決於醫生較為主觀的臨牀經驗，不同的醫生可能會對同一個結節的良惡性有不同的判斷。難以診斷的甲狀腺結節的判斷有多種輔助檢測的方法，基於基因水平的診斷在西方國家被廣泛接受。然而，基因檢測準確率並不是很高，因為甲狀腺結節的基因突變總體比較少，且存在個體差異，mRNA相對來説又不太穩定，檢測的難度較高。美國的一些實驗室與公司開發了基因測序試劑盒，通過較為成熟的基因測序輔助判斷結節的良惡性。這一方法的靈敏度達83%~100%，但是特異性只有10%~52%。這意味着，如果是惡性，基本可以檢測出來，幾乎不會漏掉，然而，對於良性結節的診斷仍存在巨大挑戰。

這種情況下，醫生和患者有時會選擇一切了之。這雖然堵住了發展為惡性腫瘤的可能，但也給生活帶來了很多不便——切除甲狀腺後的患者需要終身服用甲狀腺素代替藥物，因為人體其他器官無法自行合成甲狀腺素，如果不服藥，失衡的激素水平會引起其他繼發性疾病。

而蛋白質+AI則有助於判斷甲狀腺結節的性質。我們科研團隊與包括新加坡和中國在內的幾十家醫院進行合作，建立了多中心、回顧性和前瞻性的數據集，對1000多名患者的甲狀腺結節樣品進行蛋白質組分析，再通過AI神經網絡算法進行分析，建立了由多個蛋白特徵構成的AI模型，可以用於結節良惡性的評估。這些結果的準確度高達90%。而通過現實可行的產業轉化，該成果預期有望應用於臨牀。這個例子只是精準診斷中的一個應用範式，該研究範例理論上可推廣至其他病種，比如卵巢癌、大腸癌等都可以用類似的方法進行處理。

蛋白質組對疾病的診斷非常重要，最新的蛋白質組技術越來越多地應用於臨牀生物標誌物的發現。未來，我們會繼續和臨牀醫生、計算機科學家一起開發基於蛋白質組的大數據，進行人工智能分析的診斷篩查新模式。當然，蛋白質組只是所有測量中的一部分，我們還可以結合多組學，結合臨牀圖像和病人臨牀數據建立綜合模型，為健康生活提供更多保障。

（作者：郭天南，系西湖大學特聘研究員；孫耀庭、梁瀟，系該校博士生）