耐藥菌感染性角膜炎有了“新剋星”

洪恆飛 科技日報記者 江耘

農忙時被植物秸稈意外劃傷、不正確消毒或更換隱形眼鏡、共用眼藥水引發感染……感染性角膜炎是世界性的常見致盲眼病。若發生耐藥細菌感染，使用抗生素治療也難以見效，病情後期除了致盲，還可能危及患者生命。

6月上旬，記者從浙江大學眼科醫院/浙大二院眼科中心獲悉，由浙大眼科醫院/轉化醫學研究院周民研究員課題組與浙大眼科醫院院長姚克教授團隊合作研發的近紅外光激活的新型銅源複合納米凝膠，成功治癒一位13歲的耐藥菌感染性角膜炎患者。自去年11月，團隊就該成果開展前期臨牀試驗至今，已有5位患者康復出院。

研究團隊用新型銅源複合納米凝膠為患者治療 科研團隊供圖

超級病菌耐藥 治療角膜炎亟需新手段

全球範圍內，抗生素被視作治療感染疾病的主流藥物，卻由此被不規範、大面積使用甚至濫用。病菌為了更適應生存環境，產生變異並逐步進化出抵禦抗生素的策略和手段，從而形成越來越多、越來越強的對抗生素產生耐藥的細菌或者真菌。

目前，遏制細菌/真菌耐藥性已成為醫藥衞生領域的研究熱點和難點。針對耐藥菌感染的角膜炎，臨牀中會使用萬古黴素或那他黴素進行治療，但效果有限，迫切需要找到一種可快速清除損傷后角膜耐藥菌感染。

姚克教授介紹道，由於細菌的耐藥，高代抗生素和治療真菌的藥物治療成本偏高，且那他黴素滴眼液由於生產問題，國內市場難以購買。

“以浙江大學眼科醫院為例，每年接收的細菌感染和耐藥菌眼部感染的患者大概近千例。”姚克介紹，其中發生抗生素耐藥約佔1/5，即使經過治療也僅有約50%的患者視力可以達到0.3，約25%的患者視力低於0.1。

受臨牀上使用的普通納米銀相關藥物及激光治療的啓發，近年來，聯合團隊致力於攻克相關難點，在利用金銀銅納米離子治療和修復耐藥菌性角膜潰瘍領域連續取得突破，研發出新一代納米凝膠。

周民説，在角膜炎患者中，糖尿病患者由於生理代謝紊亂和功能失調，機體抵抗力減弱，其角膜病變主要表現為角膜上皮癒合延遲、水腫、潰瘍等症狀，導致角膜損傷更難以癒合，容易繼發耐藥菌感染，更能檢驗這款納米凝膠有效性。

2020年，聯合團隊曾開展小鼠實驗，建立糖尿病小鼠耐藥菌感染性皮膚潰瘍和角膜炎模型。在糖尿病小鼠耐藥細菌感染性角膜炎模型中，使用這款納米凝膠後可在25天內殺滅耐藥菌並恢復角膜組織的透明性，病理切片發現納米凝膠治療後的角膜炎症細胞大量減少，角膜各層組織趨於完整。

“更重要的是，在對小鼠的體內毒性檢測發現納米凝膠具有很高的生物安全性。”周民表示，經過周密準備，2021年11月，該成果的前期臨牀試驗啓動，優先遴選症狀複雜、難治的患者，已先後招募10位患者參與。

激光短暫激活 金屬離子快速協同滅菌

去年11月，一位來自河南的患者，加入聯合團隊關於該納米凝膠的臨牀試驗計劃。此前，他因為風沙吹入眼部，經手揉搓後，導致感染性角膜炎，在當地醫院接受抗細菌藥物治療未見效。

據聯合團隊介紹，浙大眼科醫院聯合團隊歷經五年長期合作，研發的這一具有自主知識產權的感染性角膜炎治療藥物，是全球首款應用於臨牀感染學角膜炎的納米凝膠藥物，臨牀試驗主要招募現有臨牀藥物起效甚微的病人。

“這位患者來到浙江大學眼科醫院，經醫生診斷為左眼真菌性角膜炎，先用那他黴素滴眼液、伏立康唑滴眼液、特比奈芬滴眼液治療後均無好轉。”該患者主治醫師、浙江大學眼科醫院晉秀明副院長介紹，當時患者炎症逐漸加重，有摘除眼球的風險。經過醫院倫理審批，患者知情同意後加入臨牀試驗。2周內接受6次納米凝膠光熱治療後，其感染灶逐漸消失，角膜上皮癒合為無缺損狀態。

通過晉秀明教授展示的一組患者參加臨牀試驗前後的角膜照片，記者看到，用藥之後，患者眼角膜渾濁的潰瘍範圍逐漸縮小乃至消失，角膜上皮完全恢復。在共聚焦顯微鏡下，從開始能明顯看到潰瘍區的大量真菌菌絲，經過治療，原本如荊棘叢生的菌絲被徹底清掃乾淨。

納米凝膠中的不同成分，在治療中各擔任什麼角色？記者瞭解到，這一納米凝膠的基質成分主要為透明質酸，被普遍應用於外敷使用的藥膏、化妝品和美容用品，作用是用來使納米顆粒能夠牢固地鎖定在傷口位置，同時兼顧傷口的保濕和保護。

“凝膠的核心部分，是團隊研發的銅殼層包裹的中空金銀納米粒子。”周民解釋道，它們是凝膠通過光激活、快速殺滅耐藥菌的關鍵組件，其內在的殺菌機理涉及到金屬離子的耐藥菌膜破壞、活性氧的產生等多個途徑協同作用。

周民介紹，這款納米凝膠塗抹到患者傷口，藥物釋放涉及兩個過程：治療時通過外部激光的短暫、温和的激發，使得納米顆粒中的多種殺菌和促進癒合的有效成分，如金屬離子、活性氧的快速、大量釋放，迅速對耐藥菌的膜結構以及內在的微觀蛋白質等層面進行破壞，同時加快修復角膜缺損；第二個階段是在治療後，患者傷口處的納米顆粒緩慢地、低量地藥物釋放，來鞏固療效，同時阻止其他耐藥菌再次感染傷口。

使用方法簡化 多種製劑形式有望推廣

目前，除了已經治癒出院的患者，該成果的前期臨牀試驗中的其他患者情況均有明顯改善。團隊準備逐步擴大臨牀試驗研究規模，並繼續改進技術。

值得關注的是，聯合團隊研發的這款納米凝膠，實際應用中還需使用近紅外激光，依賴其短暫刺激凝膠中的納米顆粒成分，使其中的殺菌成分快速、大量地釋放和產生，在短時間內破壞、殺滅耐藥菌。

參與臨牀試驗的患者介紹，相比可直接外用的藥膏，這款納米凝膠在使用方法上仍有優化空間。對此，周民表示，這款凝膠的製備工藝簡單，所用材料都是成本低，易得的化合物。為適應產業化，團隊準備從兩個方面考慮優化。嘗試在不改變原有殺菌成分條件下，通過設計合成調控，使這款納米凝膠能夠不通過額外的近紅外激光激發即可以產生等同或者更優的殺菌效果。

“另一種設計思路是，嘗試將納米凝膠設計成可通過日常的智能設備的光源，例如智能手機的手電筒，或者現有的眼科治療光源，來激發其殺菌作用。”周民説，通過相關路徑，可以減少產業化或者臨牀應用時患者和醫院的額外負擔。

針對這一納米凝膠，目前聯合團隊除了在實驗室優化合成流程的同時，已着手聯合藥企合作研發，有望形成批量化生產。

“除了凝膠製劑，我們希望開發出噴霧製劑，眼藥水等其他製劑形式，以便未來患者在藥店即可自己購買使用。” 周民説，通過後續臨牀試驗的進行，期待這款納米凝膠能夠儘早獲批使用，為廣大患者降低治療成本、提升成功率。