小口徑人造“生命通路”不再狹窄

◎本報記者 陳 曦

《中國心血管健康與疾病報告2021》顯示，我國心血管病的發病率與致死率仍高居榜首，並呈逐年遞增趨勢，已成為重大公共衞生問題。血管旁路移植術是目前治療冠心病和外周血管疾病的重要手段。然而小於6毫米的人工血管，由於其再狹窄發生率高，目前仍沒有產品成功用於臨牀。

南開大學生命科學學院、藥物化學生物學國家重點實驗室趙強教授課題組聯合浙江大學醫學院附屬第一醫院徐清波教授課題組，研獲了一種具有仿生天然血管功能的新型生物複合人工血管，可在體內緩慢釋放一氧化氮，促進血管組織再生並抑制血管鈣化，顯著提高血管長期通暢率，有效破解了小口徑人工血管再狹窄難題，具有廣闊的臨牀應用前景。相關研究論文日前發表在國際學術期刊《細胞報告》上。

小口徑人工血管長期通暢率成瓶頸

據介紹，在臨牀上進行冠脈搭橋手術時，使用的橋血管多取自患者自身，包括橈動脈、內乳動脈和大隱靜脈等。自體血管由於長期通暢率高，成為臨牀治療的“金標準”。然而，自身的血管來源有限，且會帶來二次創傷，因此亟須發展可替代自身血管的人工血管。

理想的人工血管需具備良好的生物相容性及力學性能，體內抗凝血性及良好的長期通暢率。人工血管的設計構建涉及材料工程、生物工程、醫學等多個學科。

目前，人工血管按血管直徑可以分為大口徑（直徑大於6毫米）和小口徑（直徑小於6毫米）血管。其中大口徑血管由不可降解的合成材料（如膨體聚四氟乙烯、滌綸等）製備，主要用於大血管置換術，並取得了滿意的效果。國內外已有多個產品成功應用於臨牀。

而小口徑人工血管的臨牀應用面也非常廣泛。

據介紹，目前我國冠心病患者超過1100萬人，下肢動脈疾病患者超過4500萬人，相當一部分病人需要接受血管置換（搭橋）治療，對於小口徑人工血管的需求巨大。此外，目前我國血液透析患者已超過69萬人。人工血管用於終末期腎病患者血液透析通路的建立，對於延長患者生存期具有重要作用。

但目前並沒有成功應用於臨牀的小口徑人工血管。公開資料顯示，全球範圍內僅有2款小口徑人工血管進入臨牀試驗階段。

“由於材料自身的血液相容性能不佳，當與血液接觸後會引發不同程度的凝血和血栓形成，造成血管閉塞。”趙強解釋，此外，這些合成材料無法支持內皮細胞的黏附和生長，人工血管植入體內後不能實現內皮化，導致血管再狹窄，小口徑人工血管的長期通暢率無法保證。

因此，小口徑人工血管也一直是心血管植介入器械領域最具挑戰的研究方向之一，也是制約我國創新醫療器械發展的關鍵難題之一。

可釋放一氧化氮的新型生物複合人工血管

目前人工血管的研究方向主要包括血管材料的創新研究和血管再生機制研究。

其中血管材料方面的研究包括：新材料開發應用、3D打印等新型血管制備技術，以及材料表面功能化修飾等；血管再生機制方面的研究包括：研究參與血管組織再生的細胞來源、內源性血管幹細胞對組織再生的貢獻，以及如何通過調控免疫反應誘導組織再生等。

為了突破小口徑人工血管的瓶頸，趙強課題組將血管再生機制研究與新型血管材料設計開發有機結合，形成了一個全鏈條的研究。

“正在進行研發的小口徑人工血管主要包括兩類，一類是生物型，也就是經過脱細胞處理的人（動物）源血管；另一類是由可降解高分子材料製備的人工血管。”趙強介紹，“特別是近年來，動物（豬）來源的天然血管由於其來源廣泛，並具有與人血管類似的尺寸，受到了廣泛關注。其可經過去細胞化處理消除免疫原性，並保留良好的細胞外基質成分和結構。”

因此在材料設計製備方面，研究團隊創新性地將天然細胞外基質材料與合成高分子材料結合起來，製備複合型人工血管。

“這種新型人工血管具有雙層結構，內層為去細胞化處理的豬大隱靜脈，其可提供良好的生物相容性和再生活性；外層則採用趙強課題組前期研發的硝酸酯功能材料，起到力學支撐作用，複合血管的力學強度可達到或接近天然動脈的水平。”趙強説。

更為重要的是，硝酸酯功能材料可以在體內環境中通過多步反應轉化生成一氧化氮。“一氧化氮作為心血管系統的一個重要信號分子，可起到抗凝血和抑制內膜增生的重要作用，是降低人工血管再狹窄的一個關鍵因素。”趙強介紹，實驗發現，在小鼠和兔子模型中，新型複合人工血管局部釋放的一氧化氮有效改善了血管組織再生，促進內皮形成，並抑制內膜增生和血管鈣化等病理性血管重構，顯著提高了血管長期通暢率。

研究團隊進一步利用遺傳譜系示蹤等技術系統考察並闡明瞭一氧化氮在調控血管幹/祖細胞命運、改善血管組織再生方面的關鍵作用和調控機制。不僅為新一代小口徑人工血管設計製備提出了一個全新的思路，而且豐富並發展了組織誘導心血管生物材料的相關理論。

新型人工血管具有廣闊的應用前景

“未來小口徑人工血管需要突破體內再生的瓶頸，實現血管完全內皮化，從而從根本上解決血管再狹窄的難題。”趙強介紹，開發出能用於人心臟搭橋的人工血管是這個領域科研人員的終極目標。

接受搭橋手術的病人往往患有動脈粥樣硬化、糖尿病等慢性疾病，其組織再生特別是內皮形成更加困難。而且，在病理狀態下再生的內皮會發生重構甚至也可能退化。而一氧化氮等重要氣體信號分子對於調控血管穩態，抑制病理性血管重構具有重要的意義。

此次研究團隊提出的通過緩釋重要氣體信號分子（如一氧化氮）改善人工血管長期通暢率的研究思路，也適用於其他心血管材料特別是血液接觸材料的研發。

而通過仿生材料設計調控內源性幹細胞定向遷移分化，從而誘導血管原位再生的思路對於其他組織的修復再生也具有重要的借鑑意義。該技術的成功轉化，必將有力推動小口徑人工血管的大規模臨牀應用。

“我們研發的這類新型生物複合人工血管具有廣闊的應用前景。我們努力推進它的臨牀應用，為提高人民健康水平，推進健康中國建設作出貢獻。”趙強説。