脂肪中小分子“作惡”，影響糖尿病患者認知

◎本報記者 金 鳳

冠心病、心肌梗塞、腦梗塞、下肢壞死……糖尿病帶來的併發症令人痛苦不堪，更憂傷的是，它還會誘發認知障礙，例如輕度認知損傷和阿爾茨海默病。有研究顯示，近十幾年來，在死亡的糖尿病患者中，患有認知障礙的比重越來越大。因此，亟須找到導致糖尿病患者認知障礙的罪魁禍首。

近日，科技日報記者從南京大學獲悉，該校醫學院附屬鼓樓醫院畢豔教授團隊聯合該校張辰宇、李靚教授團隊在國際權威學術期刊《細胞代謝》上刊發了一篇文章，揭示了一項重要發現：糖尿病小鼠和糖尿病患者脂肪組織分泌的“miR-9-3p”生物分子過表達，會導致大腦中腦源性神經營養因子的減少，從而促進大腦神經突觸損傷，增加認知功能障礙風險。

脂肪組織功能異常對糖尿病患者認知產生不良影響

“近年有研究發現，糖尿病患者的腸道、脂肪組織功能異常對其大腦的認知會產生不良影響，特別是肥胖的糖尿病患者，其認知損傷和腦萎縮的程度要比正常體重的糖尿病患者更嚴重。”該文章的第一作者、南京大學醫學院附屬鼓樓醫院博士後王進告訴記者，既有研究顯示，脂肪組織功能異常在糖尿病患者的認知障礙發生發展過程中起着重要作用。

“例如，脂肪組織產生的細胞因子如瘦素、脂聯素等，可以維持大腦認知記憶功能；而在代謝疾病患者中，脂肪產生的炎症因子如白介素6、白介素1，會引發慢性中樞系統炎症，損傷大腦中海馬體的神經功能，促進認知障礙發生。而目前對糖尿病患者脂肪組織功能的干預，還不能逆轉認知障礙的進程。”王進説。

另有最新研究發現，脂肪組織也可分泌細胞外囊泡（EVs）。細胞外囊泡攜帶有多種蛋白質、脂類、脱氧核糖核酸（DNA）、信使核糖核酸（mRNA）、微小核糖核酸（miRNA）等。

王進介紹，身體肥胖或者脂肪組織功能異常後，人體分泌的細胞外囊泡中，一些物質也會發生變化，會誘發2型糖尿病；此外，當這些物質隨着細胞外囊泡進入肝臟，會導致肝臟代謝異常，誘發脂肪肝。

“但細胞外囊泡能否進入大腦引起認知功能的損傷，此前還不得而知。”王進説，這成為科研團隊此次研究關注的焦點。

此次研究中，畢豔團隊首先利用脂肪移植，研究脂肪組織在糖尿病患者認知功能損傷中的作用。

“我們發現，健康小鼠在移植了糖尿病小鼠的脂肪組織後，出現認知功能損傷，大腦中海馬體的神經突觸密度降低。進一步的細胞實驗發現，糖尿病小鼠脂肪組織分泌的細胞外囊泡可造成神經突觸損傷，而去除該細胞外囊泡可顯著減輕此效應。”王進介紹。

細胞外囊泡中關鍵分子水平升高誘發神經突觸損傷

捕捉到脂肪組織的細胞外囊泡“線索”還不夠，它是否直接參與了糖尿病小鼠的認知功能障礙發生，需要進一步驗證。研究人員分別將糖尿病小鼠和糖尿病患者脂肪組織中的細胞外囊泡注射到健康小鼠的尾靜脈和大腦海馬體中，結果發現健康小鼠出現顯著的神經突觸減少和認知功能損傷。

藉助細胞外囊泡示蹤技術，研究人員又發現，脂肪組織的細胞外囊泡可被運輸到腦中，並在海馬體神經元中富集。這些結果提示糖尿病小鼠脂肪組織的細胞外囊泡對其認知功能有害。

“注射了糖尿病小鼠脂肪組織細胞外囊泡的健康小鼠，在水迷宮實驗中變得遲鈍；在新物體識別實驗中，小鼠對物體的識別和記憶能力也沒有那麼強了。”王進補充。

脂肪組織細胞外囊泡中到底是哪類物質破壞了認知功能，科研人員繼續探尋。

既往研究表明，miRNA是脂肪組織細胞外囊泡中抑制基因表達的一類生物關鍵分子。在此次研究中，研究人員發現脂肪組織的細胞外囊泡可將miRNA運輸至大腦的海馬體中，而靶向清除脂肪組織細胞外囊泡中的miRNA則可減輕糖尿病小鼠的認知功能損傷。

“更重要的是，生物分子miR-9-3p在糖尿病小鼠的海馬體、脂肪組織細胞外囊泡以及糖尿病患者脂肪組織細胞外囊泡中均顯著上調。”王進説，為了驗證miR-9-3p到底是不是罪魁禍首，他們將肥胖的糖尿病受試者的脂肪組織、脂肪組織細胞外囊泡和血清細胞外囊泡中miR-9-3p水平與正常受試者進行比較，結果發現前者的指標顯著上調；糖尿病及糖尿病伴輕度認知障礙患者血清miR-9-3p水平也均顯著上調，且患者的miR-9-3p分子水平越高，認知能力越差。

miR-9-3p為何會對認知能力有如此大的殺傷力？研究人員發現，miR-9-3p過表達導致神經元的基因發生變化，其中腦源性神經營養因子減少，誘發了腦神經突觸損傷。

王進認為，糖尿病患者認知功能損傷較隱秘，病程進展卻很快，甚至是不可逆轉的，如果在損傷早期能及時預警，進行早期干預，就可以控制病情防止惡化。“細胞外囊泡可以作為一種診斷標誌物，一旦發現miR-9-3p升高，就可以提前預防其對於認知功能的損傷，避免嚴重後果。”王進説。