做難而有價值的研究

11月27日，李文輝、楊學明、莫毅明等三位科學家分別被授予2022未來科學大獎生命科學獎、物質科學獎、數學與計算機科學獎。未來科學大獎旨在獎勵原創性基礎科學研究，至今已有袁隆平、施一公等27位科學家獲獎。

——編 者

人物名片

李文輝：北京生命科學研究所資深研究員、清華大學生物醫學交叉研究院教授。1971年生於甘肅，2001年獲中國協和醫科大學博士學位，後赴美國哈佛大學醫學院從事分子病毒學領域的博士後研究；2007年回國加入北生所，致力於乙肝、丁肝等病毒感染研究和抗乙肝、抗新冠候選藥物的開發。2021年獲全球乙肝研究和治療領域最高獎——“巴魯克·布隆伯格獎”，2022年獲未來科學大獎生命科學獎。

“不好意思讓你久等了，最近確實有點忙，從早晨一睜眼就停不下來。”11月23日晚上9點多，李文輝（見上圖，北京生命科學研究所供圖）終於回了記者的電話。他一邊吃飯一邊説：“幾件事情進展還算順利。”

從2011年冬天第一次採訪算起，記者就知道“忙”是他的日常。近些年，他一直處於“幾件事情”並行的狀態——

關於乙肝病毒入侵人體的“路線圖”日益清晰，相關結果正在驗證；他和愛人、北生所生物製品中心主任隋建華開發的原創型乙肝、丁肝候選藥物HH—003，臨牀研究迎來重要節點；他和隋建華及其他同事開發的全譜抗新冠病毒候選藥物HH—120的臨牀研究，進入衝刺階段……

知難而進：破解多年未解的世界科學難題

北京生命科學研究所（以下簡稱“北生所”）所長王曉東，至今記得2007年秋李文輝剛回國時和他的一次談話：

“我想研究HBV（乙肝病毒）受體，這是該領域十分困難但亟須解決的問題。”

“我一貫支持科學家做最難、最有價值的研究，只要這個課題有價值，就不應怕困難和風險。所裏會全力支持你！”

“受體”是指宿主細胞表面的某個分子，病毒只有先和這個分子結合，才能進入宿主細胞內。找到HBV受體，是深入研究病毒感染機制和開發治療藥物的關鍵一步。課題選定後，李文輝先帶領學生蒐集、研究國內外已發表的相關論文，尋找“蛛絲馬跡”。2008年春，他們從雲南購買了兩隻外形酷似松鼠的類靈長類小動物——樹鼩，和何文輝、黃屹等博士生一起，嘗試着養活它們。原來，HBV只感染人類和樹鼩等，當時條件下只能以樹鼩為動物研究模型。

之後，他們不斷摸索，建立並優化了研究乙肝病毒的體外感染模型。在北生所高通量測序中心蔡濤博士的幫助下，建立了樹鼩肝細胞的基因表達圖譜。

地基和研究體系逐步建立後，他們開始尋找樹鼩肝細胞裏可能與HBV結合的蛋白。何文輝、郜振超、徐廣偉、馮曉峯等團隊成員夜以繼日，使用“化合物抑制”“定向探尋”“交叉捕獲”等多個方法摸索前進，HBV感染的分子圖像也從黑暗中透出亮光。綜合研判後，李文輝團隊兵分兩路：一路由博士生嚴歡帶隊，用“魚鈎”“釣”；另一路由博士後鍾國才帶隊，用排除法“篩查”受體。

但是，幾個月過去了，兩路人馬均告失敗。這時，時間已過去了整整4年，學生們陷入懷疑：“是不是受體根本不存在？”

李文輝的壓力可想而知。但經驗告訴他：他們已經到了黎明前最黑暗的時刻。他對大家説：“受體肯定存在，只是非常隱蔽。我們既然已經走了這麼遠，為什麼不走得更遠些？”

“如果最後找不到怎麼辦？”有學生問。“科學上的重大發現，都是經過一代甚至幾代科學家探索才完成。如果我們竭盡全力，不成功也不會後悔。”他話鋒一轉，“我們其實離目標不遠了，如果放棄最後讓別人發現，大家會不會後悔？”大家聽完，又鼓足幹勁繼續摸索……

這時，隋建華也回國加盟北生所。她和嚴歡等又對“魚鈎”進行創造性改進，繼續尋找“小金魚”。

2012年1月7日午夜過後，在蛋白質組中心主任陳涉幫助下，通過質譜鑑定，團隊成員景緻毅在多條外形很相似的“魚”中找出了可能的“小金魚”。1月11日凌晨，初次驗證結果表明：這條“小金魚”——鈉離子—牛磺膽酸共轉運蛋白（英文縮寫NTCP），很可能就是受體。此時已近春節，嚴歡、鍾國才、徐廣偉等放棄回家過年，與李文輝、隋建華繼續攻關。2012年1月27日大年初五，凌晨2點多，嚴歡得到了一個關鍵結果：把受體導入原來不能被丁肝病毒（英文簡稱HDV，它是HBV的衞星病毒，兩者共用一個受體）感染的肝癌細胞，結果實現了感染。

之後，他們又嘗試多種方案，終於完成了HBV功能獲得驗證，以及NTCP在人類肝細胞上的功能喪失驗證，充分證明NTCP就是HBV、HDV特異性感染人類肝細胞的受體。2012年11月相關論文發表後，得到國際同行高度認可。

“我曾以為我們能夠第一個發表這項研究成果，但是事實上你們贏得了這場賽跑。我們都將受益於此，尤其是那些患者。”HBV感染研究領域的國際頂尖專家、德國海德堡大學史蒂芬·伍本教授在給李文輝的電子郵件中説：“這一突出成果對HBV研究領域的影響不可低估，它將改變現行研究模式，可能幫助乙型肝炎治療新藥的發現而為乙型肝炎患者造福。”

研以致用：研發根治乙肝的原創藥物

“你趕緊準備材料，送給國際同行做5年考核的評審。”文章發表後的一天中午，王曉東看到李文輝，笑着提醒他説，“只有過了國際評審，所裏才能給你提級、漲工資、增加實驗經費啊。”

“這個先放放吧，我還有更重要的事情要做。”李文輝説。找到HBV受體後，他一邊帶領學生繼續深入研究乙肝慢性感染機制，一邊與隋建華合作，根據已有研究成果，開發治療乙肝、丁肝的創新藥物。

“發現新知識當然重要，但更有意義的是把新知識轉化為能治病的藥。”李文輝説，目前用於乙肝治療的藥物均無法根治乙肝，必須開發全新藥物。

在北京市科委支持下，李文輝、隋建華作為科學創始人，於2015年成立了華輝安健（北京）生物科技有限公司（以下簡稱“華輝安健”），全力開發新藥。

經過數年攻關，他們開發的原創（FIRST—IN—CLASS）抗體藥物HH—003，於2016年完成了HH—003臨牀前各種實驗。李文輝介紹，HH—003是全球首個靶向乙肝病毒表面大包膜蛋白前S1區的HBV中和抗體，可直接實現HBV與受體NTCP的阻斷，打破HBV在肝臟中持續發生的感染和再感染過程，進而達到功能性治癒乙肝目標。

又經過幾年努力，HH—003終於迎來研發里程碑：2018年6月14日，國家藥品監督管理局藥品審評中心受理了其臨牀研究申請。這時，距離他們發現HBV受體已過去了6年。

“進展確實有些慢。”李文輝解釋説，“做藥首先是科學問題，必須靠譜。HH—003是我們自主開發的全球原創藥物，得不斷摸索、完善、優化，一點也不能馬虎。藥是用來治病救人的，我們要對患者的健康負責，不能盲目搶時間、趕進度。”

“HH—003的安全性表現良好，所有入組的受試者都沒有問題！”2019年1月的一天，李文輝給記者打來電話，語氣少有的輕鬆，“由於是第一次用於人體，我前陣子覺都沒睡好，直到看到北京協和醫院做的Ⅰa期初步臨牀結果，心裏的石頭才落了地。”

2019年6月，HH—003先後在吉林大學附屬第一醫院和首都醫科大學附屬北京友誼醫院啓動Ⅰb期臨牀研究，測試藥物的療效及使用劑量。

“HH—003展現出良好的安全性和抗病毒活性。在免疫清除組受試者中，經HH—003每兩週一次靜脈注射，共3次給藥後，明確觀察到了HBV DNA及乙肝病毒表面抗原下降。”前不久，友誼醫院教授賈繼東在國際會議上報告了HH—003Ⅰb期臨牀研究的安全性、耐受性、藥代動力學和初步療效數據。

“從目前結果看，HH—003潛力不錯。”李文輝説，Ⅱ期臨牀已於2021年9月在多所醫院啓動，進展都很順利。“丁肝的臨牀結果也很不錯，有可能是同類藥裏最好的。”

精益求精：開發高效全譜原創抗新冠藥物

近兩年李文輝之所以特別忙，是因為他給自己加了一個臨時任務——開發抗新冠病毒新藥。

早在2003年，在美國做博士後研究的李文輝在導師邁克·法贊和同事、隋建華的支持下，在世界上第一個找到了SARS的受體——血管緊張素轉化酶2（英文簡稱ACE2，也是新冠病毒的受體）。同年6月，相關論文發表在《自然》雜誌上。

新冠肺炎疫情發生後，李文輝意識到：新冠病毒突變在快速增加，感染後表現也呈現多樣化。他找到王曉東説：“我們應該抓緊開發一種全譜性藥物，以防萬一。”王曉東很快從所裏調劑了一筆專門經費，全力支持。就這樣，李文輝和隋建華迅速投入抗新冠藥物開發，在藥物設計上精益求精：針對新冠病毒變異性強的特點，以其受體ACE2為靶點，設計特殊的藥物分子結構，阻斷它進入人體細胞的通道；充分考慮老年人、孕婦、哺乳期媽媽等人羣用藥安全，把直徑40納米的藥物設計為霧狀噴劑，通過霧化吸入或鼻噴霧劑形式，讓藥物只均勻覆蓋在肺和上呼吸道表面……一年多後，他們成功實現了設計目標。臨牀前研究表明，HH—120的安全性與療效非常理想，能應對各種變異病毒。

科技部和北京市對這項研究分別撥出專款支持。不過，和其他新藥一樣，HH—120臨牀開發耗資不菲，財政經費只是杯水車薪。而且，新冠病毒變化莫測，大家對藥物研發意見不一。李文輝對同事們説：“不能只考慮錢的事兒，我們有責任也有能力研製以防萬一的有效藥物。”他們先後在國外、國內開展臨牀研究。

“現在終於差不多了。”李文輝在電話中説，在北京市和有關部門大力推動下，比霧化吸入型更方便、更高效的鼻噴霧型HH—120進展也很順利，目前正在北京地壇醫院等處加快推進，效果令人振奮。“有了這個防治利器，我們就不用慌了。”

“我這兩年大量精力都花在抗新冠藥物研發上，確實比較折騰。”李文輝説，“有價值的事情肯定是難的，但作為一名科研人員，用自己的研究成果去解決實際問題，是責任，也是幸運。”