奧密克戎加速變異：比症狀差異更重要的是多次感染可能性加大
此前Alpha→Delta→BA.1→BA.2→BA.5，是非常清晰的單一毒株的依次更替。但2022年9月以來，這種規律已被打破，各類突變株百花齊放，上百種突變株在全球範圍內同時出現，且每種突變株與BA.5相比都具有增長優勢，這種新冠病毒進化現象是前所未有的。
·對於目前國內的流行株而言，“感染後半年內通常不會再次感染”的説法基本是正確的，但隨着具備更強免疫逃逸能力的新毒株流行，再次感染的安全窗口可能會縮短。而且，每個人的具體情況也因人而異，波動較大。
自2021年底奧密克戎（Omicron）亞型出現以來，新冠病毒變異株在全球掀起多輪疫情，持續向加強免疫逃逸的方向進化。全球多國主要流行株已被BQ.1和XBB家族替代，而中國目前流行的仍以奧密克戎BA.5亞分支BA.5.2和BF.7（BA.5.2.1.7的縮寫）為主。
BQ.1是奧密克戎BA.5變異產生的第六代亞分支，而BQ.1.1是BQ.1的第一代亞分支。12月13日，據中國疾控中心通報，中國已在9個省份的本土病例中檢出BQ.1及其亞分支49例，但尚未廣泛流行，也未觀察到患者感染BQ.1後，臨牀嚴重程度較其他變異株有所增加。“這些進化分支致病力明顯減弱，致重症和死亡比例明顯低於早期流行的變異毒株。”
新毒株的出現是否會增加二次感染的可能，引起公眾關注。北京大學生物醫學前沿創新中心副研究員曹雲龍致力於新冠病毒突變免疫逃逸機制研究。在近日的公開演講中，他援引以色列的統計數據顯示，近一年來，以色列新冠再感染率隨着新的毒株流行而走高，近幾周來，BQ.1.1和XBB（兩個奧密克戎亞變體BJ.1和BA.2.75的組合）大流行下，再感染率從20%上升到35%並且仍在增長，而在BA.1和BA.5流行時期，再感染率高峯分別超過15%和20%。
曹雲龍表示，這意味着羣體免疫對於新突變株的防感染作用很弱，新的突變株會逃逸之前疫苗接種和自然感染所建立的免疫屏障，“感染新冠後短時間內可能三到四個月內不會感染，但對於一些免疫力較差的人，一年內感染好多次，在歐美國家已經司空見慣。”
“只要有感染，就會有重症和死亡，即使比例降低，但感染基數較大的情況下，總的絕對數也會令人擔憂。”曹雲龍認為，雖然奧密克戎致病性下降，但依然會引發高危人羣死亡以及後遺症風險，“因此我們還需要持續監測奧密克戎以及後續可能出現的變異株在致病性、重症率、後遺症風險等方面的變化。”
新毒株流行或縮短二次感染“安全窗口”
目前，北京流行的變異株以BF.7為主，廣州流行的變異株以BA.5.2為主。有網友反映，北京患者的感染症狀似乎比廣州患者嚴重，是否意味着BF.7的致病力高於BA5.2？北京市呼吸疾病研究所所長童朝暉在接受採訪時指出，只要病毒還是奧密克戎分支，其毒性、致病力和傳染性不會有本質改變，“百分之九十幾都在上呼吸道症狀”，症狀輕重主要因人而異，和自身免疫力、年齡、基礎疾病有關。
北京佑安醫院感染綜合科主任醫師、小湯山方艙醫院醫療專家李侗曾此前曾介紹，BF.7變異株是國內奧密克戎“家族”裏傳播力最強的亞分支，傳染性和隱匿性都更強，R0值（即在沒有干預的情況下，在一個全部是易感人羣的環境中，平均一個患者可以傳染的人數）可達10到18.6。
曹雲龍告訴澎湃科技記者，BF.7的局部進化優勢主要體現在免疫逃逸能力的顯著增強。目前沒有證據表明BA.5.2和BF.7在傳染力和致病力上有差異。傳染力和致病力的研究需要在病毒流行幾個月後才能回顧性開展。
曹雲龍研究團隊檢測發現，對於三針滅活疫苗接種者，在之前BA.1、BA.2、BA.5已有的強烈免疫逃逸的基礎上，近期流行的BF.7、BQ.1、BQ.1.1、BQ.1.1.10（或BQ.1.18）、XBB顯示出進一步的抗體逃逸，導致中和抗體滴度幾乎低於檢測下限（20倍稀釋）。
“即使是接種疫苗的突破感染康復者也很難預防再感染。”曹雲龍舉例稱，接種三針滅活疫苗後又感染了BA.5的患者，康復一個月後的血漿對BA.5和BF.7的中和滴度較高，但對BQ.1.1.10（BQ.1.18）、XBB等亞型的防感染作用較低。而康復兩三個月後，中和滴度還會再下降至少兩三倍。
曹雲龍解釋，BA.5.2和BF.7都屬於奧密克戎BA.5支系，氨基酸序列有較高的相似度，在理論上應該有較好的交叉保護，發生交叉感染的概率較低。上述檢測也證明，BA.5感染者短期內再感染BF.7的概率較低，但是，BF.7對BA.5康復者血漿確實造成了一定程度的逃逸，所以BA.5感染者再次感染BF.7的概率要高於BA.5再感染。
該團隊還找了大量接種mRNA疫苗的患者血漿樣本，其中有不少樣本接種了兩針滅活疫苗、兩針mRNA疫苗再加上感染了BA.5，相當於五次免疫加強，但其康復一個月後的血漿對於最新突變株的中和抗體滴度仍然較低，可能再過兩個月就無法防止再感染。這意味着，mRNA疫苗與滅活疫苗類似，在防止XBB和BQ.1.1突破感染方面的作用也十分有限。
“作為我國人羣主要的免疫背景，三針原始株滅活疫苗，特別是大多數人距離接種第三針已經過去半年以上，已經無法對部分最新的Omicron亞型產生較高的防感染作用，會導致我國絕大多數人羣對此類新突變株易感。”曹雲龍説。
他認為，對於目前國內的流行株而言，許多專家提到的“感染後半年內通常不會再次感染”的説法基本是正確的，但隨着具備更強免疫逃逸能力的新毒株流行，再次感染的安全窗口可能會縮短。而且，每個人的具體情況也因人而異，波動較大。
不應以自然感染代替接種疫苗
2020年6月，《自然-醫學》雜誌曾刊登一篇重慶學者對於新冠無症狀感染者的臨牀和免疫學評估的論文，對37位新冠無症狀感染者的追蹤研究發現，81.1%的無症狀感染者在康復8周後抗體水平下降，而同期有症狀感染者抗體水平下降的比例是62.2%。
曹雲龍稱，該研究結果表明，無症狀感染誘導的體液免疫應答要弱於有症狀感染，“理論上來講無症狀感染者二次感染風險確實會更高一點，但是目前仍缺乏嚴謹的臨牀研究來證實這一結論，也不清楚具體會高多少。”
《自然-醫學》雜誌上月刊登的另一篇論文近日也引發大量關注。這項針對美國退伍軍人中新冠患者的研究顯示，與未再次感染者相比，新冠再感染者死亡的可能性要高出一倍，住院可能性則高出兩倍，患肺部疾病、心臟病、腦部疾病的可能性分別高3.5倍、3倍和1.6倍。
曹雲龍認為，該研究中的患者大多是老年人，相關結論可能無法適用於其他年齡羣體。但這個結果提示老年人會面臨更高的後遺症風險，再次強調了老年人接種疫苗的重要性。
科學界普遍認為，接種疫苗的主要目的不是防感染而是防重症。香港今年1月1日至3 月31日BA.2大流行期間大規模新冠病例研究表明，65歲以上老年人如接種兩劑新冠滅活疫苗，新冠重症保護效率達到58.9%，接種滅活疫苗或mRNA疫苗加強針，重症保護效率分別提高到88%和95.2%。
曹雲龍解釋，目前的疫苗防重症效果比較好，是因為接種疫苗後體內會產生一些有效抗體的記憶B細胞，在病毒侵入後這些記憶B細胞可以很快被激活，在3-7天內很快產生新的抗體，從而可以有效防重症。
相對的，疫苗防感染主要通過誘導中和抗體來實現，防感染的效果取決於暴露時有效抗體的中和滴度。由於注射疫苗誘導的抗體大部分在血液中循環，很難進入上呼吸道，且誘導產生的抗體會被新突變株逃逸，加上抗體滴度隨時間自然衰減的影響，導致目前的疫苗防感染效果不好。
“疫苗接種建立的免疫屏障雖然不能有效預防新毒株的再感染，但對於症狀的減輕和後遺症的減少仍有不錯的保護作用。”曹雲龍並不贊同以自然感染代替接種疫苗。一方面，新突變株的再感染率很高，感染一次也不能預防新毒株再次感染；另一方面，感染副反應遠遠大於疫苗接種的副作用，尤其是對於老年人等高風險人羣來説，疫苗接種是最安全的選擇。
新冠病毒加速趨同進化
曹雲龍在演講中指出，此前Alpha→Delta→BA.1→BA.2→BA.5，是非常清晰的單一毒株的依次更替。但今年9月份以來，這種規律已被打破，各類突變株百花齊放，上百種突變株在全球範圍內同時出現，且每種突變株與BA.5相比都具有增長優勢，這種新冠病毒進化現象是前所未有的。
目前BQ.1和XBB是流行度最高的兩個突變株家族。BQ.1來源於奧密克戎BA.5株，其子系BQ.1.1已經成為全球主要流行株。而作為兩個奧密克戎BA.2後代突變株的重組體的XBB，有極強的免疫逃逸能力，在出現後短短兩週內就在新加坡成為主要流行株，印度也基本被XBB所佔據。二者在歐美廣泛流行，上升趨勢顯著。
這些新變異株的崛起，主要“歸功”於病毒刺突蛋白的受體結合域（RBD）發生突變，幫助新冠病毒逃逸新冠疫苗和自然感染誘導的中和性抗體。而且RBD突變越多，變異株的崛起速度似乎越快。BQ.1.1有6個RBD突變，比BQ.1多了一個關鍵突變，而XBB的RBD突變有7個。
曹雲龍指出，這些新的奧密克戎突變株的受體結合域（RBD）所攜帶的突變表現出趨同效應，在整個RBD上有7-10個突變位點相同，是此前新冠疫情中不曾見過的，這表明：這些趨同進化的突變位點具備很高的選擇優勢，而且進化壓力非常集中，才會最終導致趨同進化且進化速度加快。
為什麼新冠病毒變異會出現這樣的趨勢？曹雲龍/謝曉亮院士所在研究團隊發現，奧密克戎突破感染在極大程度上受限於“免疫印跡”，也稱“免疫原罪”。也就是説，接種過原始毒株的疫苗後，感染其他突變株主要喚起的還是原始株疫苗所誘導的記憶B細胞，很少產生針對新毒株的特異性中和抗體。相關論文今年6月發表於《自然》雜誌，在國際學術界引起廣泛關注。
“我們人體的免疫識別系統，在打過原始毒株疫苗後，更喜歡能同時結合感染毒株和原始毒株的抗體，原始株、BA.2、BA.5突破感染誘導的這類抗體的比例從30%一直上升到70%，但它們並不是‘有效抗體’，只結合但不中和，而且不能阻斷病毒結合受體ACE2。”曹雲龍説，在有效抗體佔比越來越少的情況下，抗體表位多樣性也越來越低，從而導致病毒免疫壓力越來越集中，各毒株獨立進化可選擇的突變逃逸位點顯著減少。
疫苗和抗體藥物失效，未來如何應對？
目前國外已有基於奧密克戎亞型的二價疫苗，英國批准的疫苗使用的是BA.1，而美國批准的疫苗使用的是BA.5。不過它們防感染的作用可能不如預期。按照“免疫印跡”原理，這些疫苗誘導產生的中和抗體，最容易識別的仍然是最早的新冠原始株，而不是奧密克戎毒株。
曹雲龍在接受《自然》雜誌採訪時稱，這些加強針可能需要打兩劑才能產生高水平的奧密克戎特異性中和抗體。在他看來，在大部分民眾已經接種原始毒株疫苗的情況下，即使再基於新毒株開發吸入式疫苗進行免疫加強，也很難產生大量針對新毒株的特異性中和抗體，但吸入式疫苗相比以往的注射式疫苗已經是一步重要突破。
新冠病毒加速進化的免疫逃逸能力，也使得全部獲批中和抗體藥物宣告失效。此前禮來公司bebtelovimab是唯一在體外保留了對BA.5有效中和活性的抗體藥物，但最近已被確認對BQ.1和BQ.1.1變異株不具有中和活性。11月30日，美國FDA已取消bebtelovimab的緊急使用授權。
曹雲龍所在研究團隊已經構建了基於中和抗體免疫壓力的新冠病毒RBD進化趨勢預測模型。今年7月，他們構建了在BA.2.75和BA.5突變株的基礎上攜帶不同RBD和NTD趨同突變的假病毒，準確預測了10月份大量出現的BQ.1.1病毒。NTD指的是病毒刺突蛋白上的另一重要區域——N端結構域，研究發現，XBB在編碼NTD的基因組區段中也有突變，使其能夠感染對BQ.1及其近親免疫的人羣，而BQ.1家族，包括BQ.1.1獲得NTD突變的速度也快得驚人。
“病毒趨同進化，最終是否有一個進化的終點？在獲得全部突變後，它的免疫逃逸能力能有多強，我們現在的疫苗是否會完全無效？”這也是曹雲龍感到好奇的問題。他告訴澎湃科技記者，目前基於實驗數據可以預測新冠病毒在一定時間範圍內（幾個月到半年）的突變規律，但是病毒還會持續突變，“現在無法預測病毒最終的進化結局，不過我們會一直基於目前人羣的免疫背景更新實驗數據。如果可以預測新冠在未來一段時間內的進化趨勢，就可以提前製備疫苗和抗體藥物去應對未來可能出現的疫情，這正是我們在做的工作。”
2022年8月，曹雲龍所在研究團隊宣佈，在接種過三針新冠疫苗的非典（SARS）康復者中篩選出廣譜中和抗體組合SA55/SA58，轉讓給北京科興中維生物技術有限公司開展臨牀。據曹雲龍介紹，SA55是目前國際上唯一對包括BQ.1和XBB在內所有當前流行株都有效的臨牀階段抗體藥物，SA58對於BF.7也有效。
“由於SA55抗體在人羣中非常稀缺，因此其對應的逃逸位點幾乎不存在免疫壓力，新冠病毒很難進化出相應逃逸的突變株。”曹雲龍介紹，目前開發的SA55/SA58噴霧劑，可以用於暴露後預防，噴一次提供的即時保護可維持6-12小時，初步的單盲隨機對照試驗顯示，預防效率可達到80%以上，且成本較低，方便使用。目前正在進行更嚴謹的臨牀試驗，預計將來可以大規模使用。
澎湃新聞記者 陳竹沁