我們能否研發出長效新冠疫苗？ - 《華爾街日報》

疫情爆發大約兩年半後，白宮官員和衞生專家對新冠疫苗得出了一個關鍵結論：目前每隔幾個月提供加強針的做法是不可持續的。

儘管大多數疫苗需要數年時間才能研發出來，但如今使用的新冠疫苗是在創紀錄的時間內——幾個月內——研發出來的。對於迫切希望獲得應對疫情工具的衞生當局和公眾來説，疫苗的快速問世帶來了巨大的提振，既防止了住院和死亡，又幫助人們擺脱封鎖，重返工作、學校和疫情前的許多其他生活常態。

但新冠疫苗的效力持續時間遠不如針對脊髓灰質炎、腮腺炎和肝炎等其他病毒性疾病的疫苗，後者的保護作用可持續數年或數十年。更令一些科學家和公共衞生官員擔憂的是，目前的疫苗並不能完全防止感染，這降低了疫苗的整體有效性，並給了病毒變異成更具傳染性和致命性毒株的機會。

這些疫苗的侷限性與當前的情況形成了不匹配，許多美國人對反覆接種疫苗感到厭倦，與最初疫苗的廣泛接受相比，加強針的接種率低迷就證明了這一點。這使得疫苗製造商和聯邦政府處於新冠疫情的十字路口：他們如何以及何時才能生產出不是為最初的公共衞生緊急情況設計，而是為現在已成為地方性流行病的疾病設計的疫苗？

2020年12月14日，紐約市長島猶太醫療中心的護士桑德拉·林賽（左）成為美國首位接種新冠疫苗的人。圖片來源：MARK LENNIHAN/AFP/Getty Images美國國家過敏症和傳染病研究所所長安東尼·福奇在接受採訪時表示：“我認為我們在免疫持久性方面可以做得更好。即使是我們最優秀的疫苗，在預防感染和傳播方面表現也不盡如人意，它們的主要作用是預防重症。”

目前，聯邦政府正計劃更新短期加強針方案。上週，最廣泛使用的新冠疫苗製造商之一Moderna表示，針對奧密克戎變異株和原始毒株的改良疫苗在試驗中表現優於現有疫苗。輝瑞公司預計將於近日公佈其奧密克戎靶向疫苗數據。美國食品藥品監督管理局將於6月28日召開會議，討論秋季針對變異毒株的最佳疫苗接種策略。

與此同時，疫苗研究人員正在努力開發長效疫苗——理想情況下既能預防感染，保護效力可持續數年，又能像鼻噴劑一樣便於接種。但過去大多數疫苗需要10年或更長時間才能研發成功；在新冠疫苗問世前研發速度最快的腮腺炎疫苗耗時四年。要大規模普及全新疫苗至少需要同等時長，特別是在缺乏類似"曲速行動"（該計劃投入180億美元推動首批疫苗研發）這樣大規模聯邦資金支持的情況下。

這次搜索暴露了與疫苗研究普遍相關的挑戰以及新冠病毒的特定特性——這兩點在2021年初首批疫苗推出時似乎已被克服。

最初由Moderna和輝瑞-BioNTech研發的兩款疫苗，得益於一種名為信使RNA的新型基因技術應用。這些疫苗與其他更傳統的疫苗——如強生、阿斯利康以及目前正待美國批准的諾瓦瓦克斯——都聚焦於冠狀病毒的一個顯著特徵：病毒表面突起的刺突蛋白，它幫助病毒侵入細胞。這為疫苗提供了重要靶點。

尤其是輝瑞-BioNTech和Moderna疫苗取得了極高成功率。據美國疾病控制與預防中心數據，早期當Alpha和Delta變種肆虐時，兩劑mRNA疫苗將住院風險降低了85%。

2021年4月9日，奧蘭多一家超市停車場臨時新冠疫苗接種點排隊的人羣。圖片來源：Paul Hennessy/Sipa USA/Associated Press信心一度高漲。到2021年5月，美國總統拜登向全國發表講話，宣揚CDC建議接種者無需在室內外佩戴口罩。“如果接種了疫苗，你就不會住院，不會進ICU，更不會死亡，“拜登2021年7月在辛辛那提CNN市政廳會議上表示。他補充説：“接種這些疫苗後，你不會感染新冠。“早在2020年12月接受《華爾街日報》採訪時，福奇博士就已盛讚疫苗扭轉了局勢。“雖然我們無法像消滅天花那樣根除新冠，但可以實現對脊髓灰質炎、麻疹等疫苗可預防疾病的控制。這是可能的，“他説。

隨後，奧密克戎變異株來襲。2021年12月，美國發現首例病例，當時德爾塔變異株的傳播高峯剛過。擁有50多個突變的奧密克戎比早期變異株更具傳染性，而疫苗對其防護效果較弱。美國疾控中心數據顯示，mRNA疫苗針對奧密克戎變異株的防住院有效性下降了20個百分點。

另一重侷限在於：接種完兩劑mRNA基礎疫苗後，免疫力在2至5個月內就會消退。這是否部分歸因於奧密克戎尚不明確。梅奧診所疫苗研究組創始人、免疫學專家格雷格·波蘭表示，當首款mRNA疫苗數據公開時，其強勁效力令人驚喜落淚。“但沒人預見到免疫力消退會如此迅速。”

貝勒醫學院兒科醫生、德州兒童醫院疫苗研發中心聯合主任彼得·霍特茲回憶，2021年12月倫敦帝國理工學院首次發佈疫苗效力衰減數據時，“我當時説’天啊，希望這不是真的’。“但次年2月美國疾控中心公佈的數據證實了這一下降趨勢。

當基礎疫苗系列對奧密克戎及其亞型防護力不足的情況逐漸顯現，衞生部門轉向加強針尋求突破。但加強針的保護效果同樣會隨時間減弱。《自然·醫學》2月刊研究顯示，疫苗與加強針聯合對奧密克戎感染的防護效力在14至60天后已低於50%。最初人們還期待疫苗能預防感染從而阻斷傳播，但病毒變異使其具備了免疫逃逸能力。曾經罕見的突破性感染變得普遍，而自然感染獲得的免疫力同樣快速衰減。許多研究者認為這些進展未向公眾傳達清楚，聯邦政府難以收回關於阻斷感染傳播的過度承諾。“政府某些成員誇大了疫苗功效，將其形容為阻擋感染的魔法屏障，“曾擔任拜登過渡團隊衞生顧問的肺科專家文·古普塔表示。

與最初疫苗推出時公眾的熱情相比，加強針的接種率一直低迷。四分之三的美國成年人完成了基礎免疫接種，但其中僅有一半人接種了第一劑加強針。在65歲及以上人羣中——這一羣體面臨新冠重症和死亡的高風險——只有約五分之一接種了第二劑加強針。公眾對頻繁接種的牴觸情緒不僅限制了加強針的接種率，也削弱了對整體防疫措施的支持。

“真正讓我夜不能寐的是，我們無法持續推行加強接種，“FDA生物製品評價與研究中心主任彼得·馬克斯博士在該機構4月6日的新冠諮詢委員會公開會議上表示，“我們將面臨疫苗疲勞——我指的不是免疫疲勞，而是人們身體上對接種加強針的倦怠。”

疫苗保護時長主要取決於兩大因素：病毒變異速度與免疫系統記憶能力。科學家們仍在研究這兩者如何相互作用。疫苗能提供多久保護力很難提前預判。例如麻疹病毒相對穩定，研究人員認為其疫苗可提供近乎終身的免疫力。而流感病毒變異迅速，科學家每年都需緊急跟進研發新疫苗。介於兩者之間的還有風疹和腮腺炎等病原體。

幾乎所有疫苗在保護力趨於穩定前都會經歷初期的高效保護期。“需要時間沉澱才能知道（保護效力持續多久），“免疫接種組織科學傳播主任約翰·格拉本斯坦説，“不可能明天就得到能維持20年的答案。”

新冠病毒對疫苗構成特別挑戰，因為它變異速度極快。尤其是當前一批新冠疫苗的靶標——刺突蛋白——已成為許多變異的發生點；僅奧密克戎毒株的刺突蛋白就有30處變異。由於現有疫苗和加強針針對的是刺突蛋白，這些變化可能幫助病毒逃避免疫。刺突蛋白變異還可能縮短疫苗接種提供的保護期。“奧密克戎徹底改變了疫苗有效性和目標的範式，“古普塔博士表示。

為研發更持久的新冠疫苗，研究人員正從多種方案中汲取靈感。他們可以讓疫苗針對特定變種或廣泛毒株，改變疫苗的接種方式，調整激活免疫系統的技術平台，或追求更高目標（如預防感染）。

現有疫苗通過肌肉注射接種，能有效保護肺部免受重症侵襲。但研究人員指出，鼻噴疫苗可能更有效，甚至能阻斷感染和傳播，因為它能在感染髮生的鼻腔、咽喉和口腔部位攔截病毒。洛克菲勒基金會和比爾及梅琳達·蓋茨基金會正資助明尼蘇達大學傳染病研究與政策中心組建的專家小組，該小組將為下一代疫苗提出建議。

據世界衞生組織統計，全球有350多種新冠疫苗在研，其中161種已進入人體試驗階段。部分採用與莫德納和輝瑞-BioNTech疫苗相似的mRNA技術，其他則使用DNA、滅活病毒或蛋白質等病原體片段。這些項目遍佈全球，既有大型藥企也有小型實驗室參與。並非所有研究都追求突破保護時長或效力，有些旨在滿足特定需求，如為發展中國家開發低成本開源疫苗，或符合清真標準的穆斯林友好型疫苗。已進入臨牀試驗的疫苗中，少數為口服劑型，約十餘種採用鼻噴給藥。

美國國立衞生研究院過敏與傳染病研究所細胞免疫學主任羅伯特·塞德博士正在研發下一代疫苗，研究通過鼻腔增強接種mRNA疫苗、蛋白質疫苗或病毒載體疫苗能否在呼吸道建立更強更持久的免疫力。他表示，這可能會提高防感染效力，有望抑制"長新冠"症狀發展並降低病毒傳播。

梅奧診所的波蘭博士團隊致力於開發泛冠狀病毒疫苗，可對抗所有毒株而不僅限於導致新冠的病毒。其團隊正在識別不同冠狀病毒的共同片段，並設計針對這些相似片段的疫苗。該疫苗目前處於動物試驗階段。

芬蘭公司Valo Therapeutics於2021年中調整疫苗策略，專注於針對冠狀病毒迄今突變最少的肽段。公司CEO保羅·海厄姆在官網聲明中表示，他們對過度依賴病毒易變區域感到"警覺”。“我們聚焦於病毒中不發生突變的部位，“海厄姆受訪時説，“否則我們將陷入不斷追趕新變種的循環。“Valo正與聖地亞哥Immunoscape合作，希望其疫苗能憑藉顯著刺激人體T細胞（以長效記憶為特徵）的能力脱穎而出。

每種方法都會引發不同的免疫反應，激活不同的抗病毒細胞羣。有科學家提出理論：基於非mRNA平台的疫苗可能誘發更持久的反應，或不同技術疫苗的組合（先接種一種初免，再用另一種加強）可調動最多樣化的免疫細胞。休斯頓兒科醫生霍特茲博士認為，組合不同疫苗技術可能增強免疫力。“標準定得太低了，“他在擺滿冷凍櫃和生物反應器的實驗室説道，25名科學家正在此測試樣本，“為什麼我們不能像大多數疫苗那樣，研製出能提供5-10年保護期的疫苗或加強針？”

然而，一種更長效的疫苗並不能保證有足夠多的人願意接種，如果大多數人拒絕，即使是改進後的疫苗也將毫無用處。“我們現有的疫苗在預防死亡和重症方面非常出色，但符合條件的美國人中只有45%接種了加強針，“波蘭博士説。“新疫苗不太可能改變這一狀況。”

更正與補充

洛克菲勒基金會和比爾及梅琳達·蓋茨基金會正在為明尼蘇達大學傳染病研究與政策中心召集的一個專家小組提供資金支持，該小組將為下一代疫苗提出建議。本文的版本曾錯誤地表示基金會召集了該小組，並且小組將向美國政府報告其發現。（已於7月20日更正）

本文發表於2022年6月18日的印刷版，標題為《能否研發出長效新冠疫苗？新冠疫苗的下一個前沿》。