按時服藥——《華爾街日報》

我們的生理和生化過程在24小時內會發生深刻變化，因此藥物效果因服用時間不同而產生差異並不令人意外。“時間藥理學"概念指出，藥物和治療應在人體最需要且最有效的時段進行。最新研究發現，時間藥理學對心梗和腦卒中這兩種美國主要致死疾病（每年導致近90萬人死亡）尤為重要。

當腦血管破裂出血或腦部供血受阻時會發生腦卒中；當心髒供血突然中斷時則引發心梗。這些高代謝活性器官因血管阻塞或破裂而無法獲得維持生命所需的葡萄糖和氧氣。

這類危及生命的事件呈現晝夜節律變化，意味着它們更易在特定時段發生。1998年《卒中》期刊對11,816名患者開展的31項研究綜述顯示，上午6點至午間的卒中發生率比其他時段高出49%。2011年《心臟》期刊的研究也記錄了心梗的相似規律。這些數據明確表明，清晨時段是心腦血管疾病致死的高峯期。

造成6點至午間這個危險"時間窗"的關鍵因素，是晝夜節律驅動的心率和血壓上升。這種現象源於身體對晨間活動需求的預期——從睡眠到清醒狀態的轉換，以及對氧氣和營養需求的增加。血壓升高主要由自主神經系統調控，這部分神經系統負責無意識地調節身體機能。

行為改變，即醒來後活動和姿勢的重大變化，也會導致血壓升高。體力活動增加伴隨着生理變化，包括皮質醇、睾酮、胰島素和葡萄糖水平的上升，這些都有助於提高新陳代謝率和增加活動量。新陳代謝加快需要更多的氧氣和葡萄糖，而血壓升高則能輸送這些必需物質。

值得注意的是，早晨血液中的促凝血因子也會增加，包括血小板的激活。血小板通常的作用是聚集在一起形成血凝塊，防止受傷後失血。但它們也可能對我們不利，產生阻塞血管的血凝塊，導致中風。血液凝固在早晨達到高峯，這與中風或心臟病發作的最大風險相對應。如果你身體健康，這些動態變化不是問題，但健康狀況不佳可能會使它們致命。

任何導致我們的節律性生理機能無法在一天中的正確時間、正確地點、以正確的量獲得正確物質的因素，都會增加我們的健康風險。持續的夜班工作、時差或明顯的睡眠/覺醒紊亂與中風和心臟病發作的幾率增加有關。被稱為SCRD的綜合徵，即睡眠和晝夜節律紊亂，在臨牀上與血壓升高和甘油三酯水平升高有關。高甘油三酯會導致動脈壁硬化和增厚，從而增加中風、心臟病發作和心臟病的風險。

插圖：喬恩·克勞斯與一天中其他時段發生的心臟病發作相比，在清晨高危時段發作的患者心臟受損程度更嚴重，康復幾率也更低。德國醫生將這段時間稱為"死亡時段”（Todesstreifen），該詞原指若進入東西德之間的緩衝地帶，極可能遭遇狙擊手射殺。

如今，在研發新藥和調整現有用藥方案時，醫學界已開始考慮中風與心血管風險的晝夜波動規律。睡前服用降壓藥（抗高血壓藥物）比早晨服用更能有效調節血壓水平，降低中風和心臟病發作風險。

2019年《歐洲心臟雜誌》發表的迄今最大規模研究表明，與早晨服藥相比，睡前服用降壓藥不僅能更好調控血壓，還能將心血管問題及死亡風險降低近半。西班牙維戈大學的拉蒙·埃爾米達教授團隊將約2萬名平均年齡60.5歲的高血壓患者隨機分組，分別安排其在睡前或晨起時服用全天劑量的降壓藥物。經過超過六年的年度隨訪和詳細體檢，研究人員發現晚間服藥組患者（包括心衰和中風患者）的心血管疾病死亡風險降低了近50%。

如果高血壓的危險在早晨最為顯著，為何要在夜間服用降壓藥？答案與藥物在體內的吸收、分佈、代謝以及最終分解排泄的過程有關。這些過程需要時間。睡前服用降壓藥意味着藥物濃度會上升並維持在較高水平，在血壓通常急劇上升的時間窗口（上午6點至中午）內持續發揮降壓作用。若早晨服用降壓藥，藥效會在血壓關鍵飆升期過後才達到峯值。

晚間似乎也是服用阿司匹林的最佳時機，該藥物通過抑制促凝血因子和減少血小板活化來"稀釋血液"。服用後血液中的阿司匹林濃度會快速上升，但幾小時內就會迅速下降。

那麼睡前服用的阿司匹林如何降低清晨血小板的"粘性"？它能阻止血小板在其約10天的生命週期內聚集形成血栓：血小板接觸阿司匹林後會永久"失活"。人體每天新生成約1000億個血小板，且主要在夜間產生。因此晚間服用阿司匹林可確保新生成的血小板在次日早晨中風高危期前被有效抑制。

夜間服藥也存在弊端。睡前服用阿司匹林可能增加胃或腸黏膜損傷風險，導致出血或穿孔性潰瘍。但使用質子泵抑制劑（PPIs）和胃腸道保護藥物可解決此問題。至於降壓藥，部分利尿劑會刺激腎臟將血液中的水分和鹽分排入尿液，雖能降壓卻會增加夜尿頻率。

目前，關於患者應在何時服用降壓藥或阿司匹林尚無正式指南。新的研究正在進行中，試圖驗證埃爾米達博士及其團隊的發現。若得到證實，這些研究將為全科醫生提供重要指導。

福斯特博士是牛津大學睡眠與晝夜神經科學研究所所長。本文改編自其新書《生命時間：生物鐘及其在健康與睡眠中的關鍵作用》，該書將於8月30日由耶魯大學出版社出版。

刊載於2022年8月13日印刷版，原標題為《按時服藥》。