科學家在大鼠大腦中培育人類細胞以研究自閉症和精神分裂症 - 《華爾街日報》

研究人員表示，將生物工程培育的人體組織移植到大鼠大腦中形成了混合神經迴路，並影響了這些動物的行為，這為探索大腦發育和一些疾病的機制拓展了途徑。

斯坦福大學的神經科學家將被稱為類器官的微小神經組織團塊移植到新生大鼠的大腦中。研究人員在週三發表於《自然》雜誌上的一項研究中表示，人類細胞在大鼠大腦中生長並建立了功能性連接，形成了混合神經迴路。

被稱為大腦類器官的人類腦細胞微小球體，其組織方式類似於但不完全複製人類大腦的佈線。圖片來源：Muotri Lab/UC San Diego這些迴路是神經系統的信息高速公路，處理感覺信息以驅動行為，包括運動、學習、記憶和動機。移植類腦器官為研究人員提供了一個獨特的機會，以研究人類神經元在活動、連接或形狀和大小方面的異常如何表現為疾病。

“我們可以利用這個來做我們無法在人類身上進行的實驗，”新加坡杜克-新加坡國立大學醫學院和倫敦帝國理工學院的神經科學家Vincenzo De Paola説，他並未參與這項工作。神經科學家表示，此類研究可以探索難以研究的精神疾病（如自閉症和精神分裂症）的分子基礎。

一些研究人員和倫理學家表示，這一承諾需要與關於動物福利的倫理關切以及如何界定具有嵌合大腦（即同時包含人類和動物細胞的腦組織）的動物進行權衡。

杜克大學神經倫理學家尼塔·法拉哈尼（未參與該研究）表示：“這一系列研究帶來了複雜的灰色地帶。”

法拉哈尼博士指出，爭議焦點之一在於植入人類類腦器官的動物是否應受到動物實驗法規的額外保護。美國國家科學、工程和醫學院2021年報告稱，包括將人體組織移植到動物體內的神經類器官研究引發了包括動物痛苦可能性或認知能力增強等倫理擔憂。

領導這項發表於《自然》雜誌研究的斯坦福大學神經科學家塞爾吉烏·帕斯卡表示，在移植人類類腦器官的大鼠實驗中，他和同事未發現記憶缺陷、焦慮加劇或癲癇發作等不良影響的證據。

帕斯卡博士團隊從健康志願者和蒂莫西綜合徵患者（一種與自閉症和癲癇相關的罕見遺傳病）身上提取皮膚細胞，通過逆轉細胞分子時鐘將其轉化為可發育為人體任何細胞的多能幹細胞，進而誘導其分化為多種腦細胞，這些細胞自組織形成類似大腦皮層（大腦最外層）的團塊狀組織，最終被移植到新生大鼠腦內繼續生長。

移植數月後，與留在實驗室培養皿中的類器官神經元相比，大鼠腦內正常人類神經元的體積增大了六倍，並擁有更多被稱為樹突的分支狀結構——神經元正是通過這些結構與其他神經元建立連接。而蒂莫西綜合徵患者類器官移植出的神經元體積明顯更小且分支稀少。研究人員表示，正常神經元與病變神經元之間的差異只有在細胞於大鼠大腦中發育後才顯現。

一個腦類器官的神經元與第二個腦類器官的神經元建立連接。圖片來源：Muotri Lab/加州大學聖地亞哥分校研究人員指出，這些發現凸顯了在培養皿中使用類腦器官研究大腦發育與神經精神疾病的侷限性。

“某些與疾病相關的功能缺陷只有在神經迴路環境中才會顯現，“帕斯卡博士表示，“精神疾病本質上是神經迴路紊亂，它們通過特定方式改變神經迴路，進而引發行為變化。”

這並非科學家將類腦器官移植至實驗動物大腦的首次嘗試。2018年，加州拉霍亞索爾克生物研究所與聖地亞哥州立大學的團隊證實，類腦團塊中的神經元能與小鼠神經元形成活性連接。在6月一項尚未經過同行評審的研究中，國際科研團隊發現移植到小鼠視覺皮層的人類神經元可對視覺刺激產生反應，這展現了神經元強大的適應能力。

移植到老鼠大腦中的人腦細胞組成的類器官因標記了綠色熒光蛋白而發出綠光。圖片來源：斯坦福大學這項新研究進一步觀察了人腦組織與齧齒動物大腦融合後的行為表現。當斯坦福大學的研究人員向實驗鼠的鬍鬚吹氣時，老鼠大腦感覺信息接收區域的人類神經元被激活。在另一組實驗中，帕斯卡博士團隊通過基因改造使人腦神經元在藍光照射下激活。他們將含有這類生物工程神經元的類器官移植到老鼠大腦，並訓練這些動物將光纖傳入腦內的藍光閃爍與水源獎勵關聯起來。當用藍光刺激神經元時，老鼠會主動尋找水源。

“這太棒了，“未參與該研究的紐約大學神經科學家喬治·布扎基評價道，“實驗證明類器官與宿主之間確實形成了功能性神經連接。”

聯繫作者丹妮拉·埃爾南德斯，郵箱：[email protected]

本文發表於2022年10月13日印刷版，標題為《人腦組織成功移植至大鼠體內》