FDA快速跟蹤藥物使公司在未經證實的聲明上賺取數十億美元-彭博社

圖片：Steph Davidson

當Exondys 51獲批用於治療杜興氏肌營養不良，這是一種致命疾病，使孩子們在十幾歲時需要坐輪椅時，沒有證據表明這種藥物實際上能減緩疾病的進展。那是七年前的事了。到今天為止，該公司仍未提供確鑿的數據。

這種藥物的製造商Sarepta Therapeutics Inc.迄今已從Exondys 51和另外兩種相關藥物中獲得超過25億美元的銷售額。這三種藥物都是通過一項名為加速批准的美國監管捷徑獲得批准的，該捷徑允許公司在完成明確試驗之前推廣藥物，情況是患者幾乎沒有或沒有治療選擇。

就Exondys而言，Sarepta的確認性研究甚至是在獲批四年後才開始的，直到2024年才會完成，這是在開始銷售該藥物八年後。

這並不罕見。彭博新聞對食品和藥物管理局數據庫進行的分析發現，截至四月，有19種獲得加速批准的藥物的確認性試驗仍被列為延遲。這包括已過官方截止日期的研究以及進度落後的試驗。該分析還發現，另外有七種獲得加速批准的藥物的研究進度落後，但並未被歸類為延遲，因為公司已向機構提交了一些數據。

加速批准途徑是1992年創建的，部分原因是為了在冗長的試驗完成之前讓有前途的HIV療法獲得批准。患者對治療的渴望促使了該計劃的創建，並且至今仍是推動力。加速批准途徑允許機構在早期結果（通常來自實驗室測試或掃描）表明新治療方法“有合理可能”有效時快速批准新治療方法。

Exondys獲得批准的數據顯示，它略微提高了肌肉蛋白dystrophin的水平，這種蛋白在患有肌肉萎縮症的人體內缺失。用於標準FDA批准的研究類型旨在表明一個人由於服用某種藥物要麼變得更好，要麼停止惡化。對於患有肌肉萎縮症的患者，一項成功的試驗可以表明一種治療方法可以讓患者比服用安慰劑的人更長時間地不需要坐輪椅，例如。

起初，加速批准是藥品製造商向患者提供新藥的一種相對不太為人知的方式，現在已經成為一些公司的商業模式。批評者認為 FDA沒有采取足夠的措施迫使公司提供關於他們已經在銷售的藥物的確鑿數據。

快速批准數量激增

FDA一直在使用加速途徑批准更多的藥物使用案例

來源：彭博社對FDA數據庫的分析

注：藥物可以因不同用途獲得多次加速批准。

當FDA在2016年批准Exondys時，知道這是一個具有爭議性的決定。一些專家認為蛋白質水平的小幅增加不足以幫助患者，但家長們卻極力主張批准。當時的一位高級機構官員承認這些研究存在嚴重缺陷，但表示她不想將這些“對患者不利。” Sarepta尋求在歐洲批准Exondys，但監管機構在2018年拒絕了，稱這些研究“未能令人滿意地表明這種藥物有效。” 公司對這一決定提出上訴，但監管機構堅定不移。

自那時以來，Sarepta已經通過加速途徑在美國獲得了另外兩種治療肌肉萎縮症的藥物的批准。

“Sarepta是絕對令人震驚和無法原諒的缺乏任何監督或執法的典型代表，”非營利智庫國家健康研究中心的主席黛安娜·祖克曼説。Sarepta表示公司“完全致力於”完成Exondys的試驗，並將延遲歸因於包括FDA強加的一些要求在內的各種因素。該公司其他兩種藥物的確認性試驗已經招募完成，預計將於2025年完成。

根據Sarepta的説法，Exondys的成功使公司籌集了數十億美元，這些資金已被投入到可能幫助更多患者的基因治療研究和製造中。基因治療項目“如果沒有Exondys的批准就不會存在，”Sarepta首席執行官道格拉斯·英格拉姆説。他認為在批准治療肌肉萎縮症的藥物時時間至關重要。

英格拉姆在今年早些時候的一次採訪中表示：“這些孩子正在死去。”“如果我們延遲六個月，將有200個孩子死去，另外200個孩子將需要坐輪椅，另外200個孩子將需要使用呼吸機，另外200個孩子將無法使用他們的手臂或自己進食。”

Sarepta現在再次面對FDA，尋求對一種治療肌肉萎縮症的基因療法進行加速批准。預計本月底將做出決定。在對41名患者進行的一項研究中，該療法取得了不同的結果：與安慰劑相比，它未能明顯改善患者的站立、行走、爬行、跳躍和奔跑能力。但它提高了一種蛋白質二氫酮的水平，這是研究的另一個關鍵目標。這些發現與Sarepta的其他藥物的情況並無不同。

新法律

公司被要求在加速批准後進行額外的試驗以證明藥物有效，但直到最近還沒有壓力要求儘快進行這些試驗。食品藥品監督管理局發言人稱加速批准是“將有希望的治療方法提供給有嚴重和未滿足醫療需求的患者的重要途徑”，但表示後續研究需要及時進行。

國會在2012年將加速批准流程正式納入法律。去年12月，在FDA的支持下，國會通過了一項新法律，該法律規定FDA“可能”要求確認性研究在加速批准時已經展開。該法律還詳細説明了FDA可以使用的撤銷加速批准的程序。“國會給了我們牙齒，”FDA專員羅伯特·卡利夫在一月份表示。

並非所有人都這麼肯定。哈佛醫學院的醫生Thomas Hwang表示，新法律存在不同解釋，並且不能消除延遲試驗的可能性。藥企可以向FDA專員上訴擬議的撤銷決定，但該過程的具體細節尚不清楚。加拿大皇后大學的癌症醫生Bishal Gyawali表示，FDA無法立即在試驗失敗後將加速批准的藥物從市場上撤下。

與此同時，人們每天都在服用未達到FDA典型批准標準的藥物。耶魯大學醫生Reshma Ramachandran表示，2020年，她的一個患者在接受一種獲得用於濾泡性淋巴瘤的加速批准藥物治療後出現結腸炎。Ramachandran表示，患者需要接受手術切除部分結腸，但癌症並未被治癒。

藥物製造商宣佈撤回了對這種類型的癌症的加速批准。Secura Bio 公司表示，此次撤回並非基於安全信號，而是因為無法承擔進行全面批准所需的更大規模試驗的費用。這種名為 Copiktra 的藥物仍在市場上用於治療其他類型的癌症。

檸檬很多

在過去兩年中，更多藥物的加速批准被撤銷

來源：彭博社對 FDA 數據庫的分析，不包括疫苗

注：計數包括完全從市場上撤回的藥物和部分撤回但仍在市場上用於其他用途的藥物。在不同年份多次撤回批准的藥物在每年計數一次。

收縮

在加速批准路徑引發爭議的背景下，FDA 正努力在必要的確認性試驗未完成或未能證明藥物有效時將這些藥物從市場上撤回。根據彭博社的分析，去年有七種藥物失去了加速批准，與 2021 年並列創下歷史最高紀錄。這些撤回通常是公司自願進行的，經常是在 FDA 的要求下進行的，但並非總是如此。

在過去的三十年中，大約有 300 個申請使用了加速審批流程，其中大部分是用於癌症藥物。在某些年份，超過 20% 的新藥是通過這一途徑上市的。

在美國之後，其他國家也制定了加速批准機制。但在日本和加拿大之外的大多數國家，簡化批准都有截止日期，根據FDA官員2022年的審查。歐盟有一條加速途徑，但只允許一種藥物每次上市一年，鼓勵公司更快地提供顯示治療有效的數據。

美國納税人為未經證實的藥物使用支付了數百萬美元

2018-21年加速批准上的醫療保險和醫療補助支出

注：包括2022年HHS OIG發現至少延遲6個月的加速批准試驗的藥物。百時美施貴寶表示FDA批准了Opdivo試驗的延期。4月6日，FDA在研究未能證實其有效性後將Makena下架。

來源：美國衞生與公眾服務部辦公室

有一些顯著的醫療進步是通過加速批准途徑實現的，比如諾華製藥的白血病藥物格列衞。加速批准已經擴大了百時美施貴寶的關鍵抗癌免疫療法Keytruda和百時美施貴寶的競爭藥物Opdivo的使用範圍。但即使對於百時美施貴寶的藥物，這些藥物在多種癌症類型中都被證明非常有效，一些特定癌症類型的加速批准後來被撤銷。近年來，加速途徑的使用已經擴展到更具爭議的領域，如阿爾茨海默病，醫生們對於掃描或實驗室檢測是否能可靠預測藥物是否有效存在分歧。生物新公司的阿爾茨海默病藥物艾迪希樂可能是最好的例子。該公司的兩項重要試驗產生了矛盾的結果 —— 一項研究顯示它有效，另一項則否。FDA諮詢小組在2020年11月投票反對通過傳統渠道批准它。

在七個月後的一個不同尋常的舉動中，該機構決定利用加速途徑批准這種藥物，這是在患者倡導者的壓力下做出的決定。FDA給予了生物源公司超過八年的時間來進行第三次大型試驗，目前正在進行中。

在Aduhelm爭議之後，衞生與公眾服務部的監察長辦公室調查了FDA的計劃給納税人帶來了多少成本。根據OIG報告，聯邦醫療保險和醫療補助計劃在2018年至2021年間在加速批准藥物上花費了超過180億美元，而這些藥物的確認性試驗最終被推遲。

“人們可能會在他們生命的最後一年服用最終被證明是無效的東西，”耶魯大學的Ramachandran談到了加速批准途徑。“他們本來可以嘗試其他東西。”

上週五，FDA召集了一組外部專家來辯論Sarepta的基因療法的優點，以指導該機構做出批准決定。在對模糊數據進行數小時的辯論以及來自患有該疾病兒童家長的眾多請求批准該藥物後，該小組的科學和醫學專家意見不一。兩名消費者和患者代表以8比6的比例最終投票支持Sarepta的療法。

這為該機構做出另一個艱難的決定鋪平了道路。如果獲得批准，一些分析師預測年銷售額將超過30億美元。