Crispr鐮狀細胞治療面臨最後障礙：FDA批准 - 彭博社

插圖：Nico H. Brausch for Bloomberg Businessweek經過千百年來的努力，科學家們已經研製出了成功治療成千上萬種疾病的藥物，但徹底消除罕見且致命的疾病仍然是一個聖盃。像鐮狀細胞病這樣的遺傳疾病的治療只提供了暫時的緩解，患者仍然生活在疾病和痛苦中。基因編輯技術 Crispr，其研究人員獲得了2020年諾貝爾化學獎，可能會改變這一現狀。人們對它的潛力寄予厚望，不僅可以治療這類疾病，還可以通過改變一個人的基因密碼來治癒它們。

現在，首次有一種利用Crispr技術的療法即將進入市場。只要它能克服最後一個障礙：監管機構。

美國食品藥品監督管理局正在考慮一種Crispr治療方案，可以為患有血液疾病的人提供一種治癒方法鐮狀細胞病，這種疾病影響着大約10萬名美國人，其中大多數是黑人。在十月底， FDA工作人員提出了一些擔憂，關於兩家尋求該療法批准的公司提交的一些安全數據，這種療法被稱為exa-cel。FDA的一組醫學顧問本週召開會議，就這種治療方案提出問題。到十二月初，監管機構將決定是否批准。

這是對一項技術的重大考驗，自十多年前發現以來，人們一直期待它能帶來醫學領域的革命。Crispr的創新在於能夠比以往更輕鬆、更精確地剪切和粘貼DNA——例如，為了解決導致鐮狀細胞病的基因密碼中的單個字母突變。Crispr不是治療疾病，而是基本上重寫導致疾病的代碼。但監管機構對此持謹慎態度，擔心對身體指令手冊進行永久性更改的風險。倡導者還表示，他們擔心一次性的鐮狀細胞病治療（預計至少需要100萬美元）對許多患者來説將會太昂貴。

兩家公司，Vertex Pharmaceuticals Inc.和Crispr Therapeutics AG，正在尋求批准編輯患有鐮狀細胞病的人的基因，使其產生一種不同形式的血紅蛋白，這種分子負責將氧氣輸送到全身各處。鐮狀細胞病是由構成一個人DNA的30億個字母中的一個發生突變引起的。這種突變導致紅細胞呈新月形而不是圓形，使得必要的氧氣更難到達組織和器官。這些公司希望提取血幹細胞並在實驗室中編輯它們，然後將其返回患者體內。

到目前為止，結果令人鼓舞。這些公司進行的臨牀試驗發現，超過90%的鐮狀細胞病患者至少在12個月內沒有疼痛危機。亨利·T·格里利，斯坦福大學的法學教授，撰寫了一本關於Crispr科學和倫理的書，稱該研究結果“巨大”。

但研究人員僅研究了接受Crispr治療的患者幾年，沒有人知道他們在一生中會發生什麼。“這將是基因組編輯的任何臨牀應用的一個持續問題：長期效果是什麼，它們是否真的可預測？”加州大學伯克利分校的生物化學家、創新基因組研究所創始人Jennifer Doudna説。“如果可以預測，那對未來開發其他疾病的途徑是有好處的。”

Doudna攝影師：Maja Hitij/Getty Images還有其他潛在的安全問題。Crispr比以前的基因編輯技術更精確，但並非完美。可能會錯誤編輯到錯誤的基因。研究人員開始研究其在血液疾病中的應用部分原因是因為它風險較低。他們可以取出血幹細胞並在實驗室中編輯它們“體外”，或者在體外確保它們命中目標後再將其返回。但要使Crispr發揮其全部潛力並治癒影響大腦、心臟、肺部和其他器官的其他疾病，研究人員將需要安全地在體內“體內”編輯基因，通過注射或藥丸。

“你不能把肺部取出體外進行編輯然後再放回去，”Greely説。“那將更加棘手。”

2012年，Doudna和她的研究夥伴Emmanuelle Charpentier發表了關於Crispr的研究，八年後他們因此獲得了諾貝爾化學獎。兩人都開始創辦生物技術公司，旨在使用Crispr治療不同的疾病。Charpentier共同創辦了Crispr Therapeutics，這是申請FDA批准的兩家公司之一。這兩位研究人員是一個團隊的一部分，他們與另一組研究人員展開了一場法律戰，其中包括另一位Crispr先驅Feng Zhang，爭奪基因編輯技術的潛在利潤專利。Zhang還共同創辦了基因編輯公司，包括Editas Medicine和Beam Therapeutics。

查爾彭蒂埃攝影師：華盛頓郵報/蓋蒂圖片社的尼克·奧托如今，公司只尋求進行所謂的體細胞基因治療——編輯影響活人但不影響可能傳遞變化給後代的卵子或精子的細胞。改變影響後代的DNA的想法，稱為生殖細胞系編輯，引發了道德和倫理問題，因為這可能導致人們不僅治癒疾病，還使他們的後代變得更聰明、更高或更快。2018年，一名中國科學家在揭示他使用該技術編輯了成為雙胞胎女孩的人類胚胎後受到廣泛譴責。

幾十年來，鐮狀細胞病沒有得到像囊性纖維化這樣主要影響白人的疾病那樣多的關注或資金，這在很大程度上是因為醫學界歷來忽視了黑人。最近，生物技術公司已開始開發新的治療方法來治療這種血液疾病。但目前，唯一批准的治療方法是來自配型兄弟姐妹的骨髓移植，這很難找到。

在參加臨牀試驗之前，38歲的吉米·奧拉蓋爾説他患有鐮狀細胞病的生活“相當黯淡”。他總是感到疲倦。他曾遭受心臟病發作、器官損傷和肺炎發作。由於寒冷的冬天使他的血細胞變得更加濃稠，加劇了他的疼痛，他將家人從新澤西搬到了南方。

Olaghere攝影師：林賽·韋瑟斯彭（Lynsey Weatherspoon）為彭博商業週刊“在我成年的大部分時間裏，我從未真正掌控過，”居住在亞特蘭大都會區的Olaghere説。“這種疾病真的主宰了你生活的方方面面。”

在2020年9月接受Crispr治療後，Olaghere醒來時充滿活力。他説現在可以“成為我想成為的父親。”而且他沒有疼痛。“這種療法讓我能夠選擇自己的命運，”他説。

對於Vertex來説，獲得監管機構的批准將幫助其走出囊括囊性纖維化治療在內的核心業務。這家生物技術公司最初預計將治療約2萬名患有嚴重鐮狀細胞病的患者。但由於治療過程需要數月時間，推廣速度將會很慢。Vertex將與其合作伙伴Crispr Therapeutics分享利潤。高盛分析師估計，針對鐮狀細胞病的基因編輯治療將在兩家公司之間創造39億美元的全球銷售額。

Stifel分析師保羅·馬泰斯表示，投資者更關注Vertex在非阿片類急性疼痛藥物的試驗，華爾街對於有多少鐮狀細胞病患者會選擇接受基因編輯治療存在爭議，部分原因是他們必須先服用嚴重的癌症藥物。“預期一開始將會相當小眾，”馬泰斯説。

與許多FDA專家小組聽證會不同，10月31日舉行的為期七小時的聽證會結束時沒有進行投票，決定是否建議該機構批准這種治療。但一些小組成員表示，該療法的益處似乎大於風險。“我們要小心，不要讓完美成為善的敵人，”麻省大學陳醫學院分子、細胞和癌症生物學系教授斯科特·沃爾夫説。

FDA批准對於其他希望有朝一日進入市場的基因編輯公司也是個好消息。它們包括Intellia Therapeutics Inc.，該公司正在研究一種用於治療罕見腫脹疾病的基因編輯治療方法，以及Verve Therapeutics Inc.，希望針對升高膽固醇的基因並預防心臟病發作。

獲得FDA批准的影響將遠遠超出華爾街。這可能開啓醫療保健的新篇章，給那些渴望治癒令人痛苦的疾病的患者帶來希望。“這將標誌着我們對醫學思考方式的範式轉變，”Crispr Therapeutics首席執行官Samarth Kulkarni説。“我們將從長期服用藥丸或注射轉變為一次性的程序或治療，潛在上可以永久治癒。”

即使Crispr藥物進入市場，也不清楚有多少人能夠負擔得起。Vertex和Crispr Therapeutics尚未透露他們計劃收取多少費用。但在八月份，一個非營利性研究機構，臨牀與經濟評估研究所表示，他們可能會向單個患者收取高達200萬美元的費用。其他疾病的基因治療治療費用可能超過300萬美元。

行業高管表示，這些高昂的價格是合理的，因為這些治療可以治癒或顯著減少罕見疾病造成的損害，有時治療一個患者終身可能需要花費數百萬美元。這些公司表示他們正在與保險公司進行洽談，並樂觀地認為這種治療將會得到覆蓋。其他人則持懷疑態度。許多鐮狀細胞病患者依賴醫療補助。許多人生活在未擴大醫療補助計劃的南部州，這引發了高成本治療是否會得到覆蓋的疑慮。“對於患有鐮狀細胞病的普通人來説，這似乎是無法觸及的，”密歇根大學健康管理與政策助理教授Melissa Creary説，她已經研究這種血液疾病超過20年。

Olaghere，這位臨牀試驗參與者，説編輯他的基因並不容易。在進行手術之前，他每三週就要開車四個小時去醫院輸血。不止一次，他坐在一台機器旁邊，每天要花八個小時收集他的血細胞。他接受化療以準備接受編輯細胞的輸注，導致他脱髮並出現疼痛的口腔潰瘍。整個過程大約持續了一年。

但他説這是值得的。“我把它看作是對我的未來的投資，”他説。“這改變了我的生活。”