Verve Therapeutics試驗：Crispr為一次性膽固醇藥物提供希望 - 彭博社

未來人們可能會用一次性降膽固醇的治療來交換每日服用的藥丸。

攝影師：保羅·J·理查茲/AFP/Getty Images

來自Verve Therapeutics的實驗藥物的人類臨牀試驗的第一批數據表明，利用基因編輯永久降低膽固醇的實驗藥物的可行性。這打開了一扇通往一個曾經夢幻般的未來的大門，人們可以用一次性治療來替代每日降脂藥片。

Verve-101的數據也很重要，儘管初步，它驗證了一種名為“鹼基編輯”的新型Crispr技術可以在至少肝細胞中對基因缺陷進行安全和永久的修復。對心臟病專家來説，早期結果讓人對這項技術有望有助於減少心臟病，這是美國主要死因的希望。

到目前為止，參加試驗的10人患有一種稱為雜合性家族性高膽固醇血癥的遺傳性高膽固醇，這使他們容易患上冠心病和年輕時心臟病發作。Verve的藥物通過關閉在肝臟中產生的調節LDL或“壞”膽固醇水平的蛋白質PCSK9來發揮作用。

這些首次數據需要開始回答三個關鍵問題：Verve-101能否降低足夠的壞膽固醇以與現有治療競爭？效果是否永久？是否存在任何令人擔憂的安全信號？

在第一個觀點上，答案是暫時的肯定。儘管測試的兩個低劑量未能充分降低膽固醇，但兩個最高劑量接近或超過了分析師認為對證明藥物可行性至關重要的50%降低閾值。

效果的持久性仍有待確定，但初步跡象是令人充滿希望的：在接受最高劑量治療的一個患者中，膽固醇降低在治療後六個月與一個月後一樣強效。

六個月對於針對肝臟的藥物非常重要，因為大部分PCSK9蛋白，即藥物抑制的蛋白，是在肝臟中產生的。在這段時間內，所有稱為肝細胞的肝細胞會再生，這意味着如果編輯未傳遞，膽固醇水平將會反彈。

到目前為止，Verve已經表明Verve-101可以在猴子身上將膽固醇保持在一個半年多的時間內保持在一個穩定的低水平，Verve的聯合創始人兼首席執行官Sekar Kathiresan説。如果它能夠在人類身上展示18個月到兩年之間的抑制，人們“將會相當確信這將是持久的，”他説。

最後一個重要問題，關於藥物的安全性，仍然是最不確定的。在試驗期間有兩名患者發生心血管事件的消息導致Verve的股價在週一下跌了多達44%。

大多數投資者的擔憂集中在一名患者在接受藥物後的第二天死於心臟病發作。但也有一些需要考慮的背景。因為食品藥品監督管理局對這些首次基因編輯研究採取極端謹慎的態度，最初的測試是在沒有其他治療選擇的最病重的患者中進行的。該機構已經承認，這種策略一開始將使安全性的解釋變得困難，因為患有如此晚期疾病的人可能會出現不良事件，而不管治療如何。

看起來這就是Verve試驗中發生的事情。卡蒂雷薩説，死亡的患者沒有告訴臨牀醫生他在輸液前幾天一直有胸痛，這種情況本應使他不符合試驗條件。後來醫生進行了一項染料測試來檢查他的心臟，他們發現所有三條主要動脈以及左主動脈都被堵塞了。監督該試驗的安全委員會同意死亡是由於他患有的潛在疾病而非治療導致的，但由於與給藥的接近，他們不得不將其標記為與藥物相關，卡蒂雷薩説。

安全委員會也沒有建議暫停試驗。更有意義的是，美國食品藥品監督管理局（FDA），此前比其他全球監管機構更為謹慎，隨後允許了Verve-101的人體試驗在美國開始。

Verve正在逐漸增加研究對象，以嘗試瞭解更大規模、預計於2025年開始的第二階段試驗的理想劑量。但他們也將開始在患有嚴重但病情較輕的人羣中測試這種藥物，這可能會更好地揭示該藥物的真實安全性。

心臟病專家對這種藥物持謹慎的熱情態度。每個人都承認有必要牢牢掌握安全性——而這種一次性治療的最終成本，肯定會遠高於廉價的日常他汀類藥物的價格，這將決定誰能夠獲得這種治療。

但能夠在人們的心臟被多年高膽固醇損害之前為他們提供終身的解決方案的想法令人心動。西北大學預防醫學系主任唐納德·勞埃德-瓊斯在美國心臟協會年會上告訴記者，“夢想”是能夠為患有家族性高膽固醇血癥的20歲人羣提供這種治療，這些人如果不服用每日他汀類藥物，就有在30多歲時發生心臟病發作的風險。

隨着每一份新的數據，醫學正謹慎地朝着那個未來邁進 — 幸運的話，這種治療方法可以安全地用於那些沒有高遺傳風險但仍然努力控制不良膽固醇的數百萬人。理想情況下，這也將促使FDA更快地批准使用這種形式的Crispr的其他藥物進行人體研究。

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