測出有效成分的Paxlovid仿製藥就是靠譜的嗎？_風聞

撰文 | 周葉斌

前幾天看到網上在發一些網購的Paxlovid仿製藥檢測不出有效成分的事情。這當然給網上購買不受監管的仿製藥敲了警鐘。就像我之前説過的，這些所謂的仿製藥，由於本身並未在中國上市，在沒有任何監管的情況下沒人能保證真假。

不過一些檢測可能也給另一些人帶來安心：有部分網購的仿製藥測出了有效成分。像一些測評的文章裏提到某種包裝都沒測出有效成分，另一種包裝能測出。不少人看了或許會把這種測試報告當成了認購指南——測出有效成分的就是靠譜的，買那些就行了。

明確説一下：絕對不是這樣！網上説的這些檢測有效成分，測不出來的，這藥肯定不行，可即便是測出來的，也不代表這種仿製版Paxlovid就是可以的。

Paxlovid是複方，兩個成分，也是兩個不同的藥片，一般人用的劑量，會包括兩片奈瑪特韋（nirmatrelvir，真正抑制新冠病毒複製的成分，也是新藥部分）以及一片利托那韋（ritonavir，提升奈瑪特韋體內濃度的輔助藥物，是個老藥）。正牌的Paxlovid包裝裏會説明要吃兩片粉色的奈瑪特韋與一片白色的利托那韋。如果是中度腎臟功能受損的人，吃一片粉色的奈瑪特韋與一片白色的利托那韋。

網上那些檢測，測的都是藥片裏有沒有相應的化學成分。也就是説標着奈瑪特韋的藥片裏，化學成分有沒有奈瑪特韋；而標着利托那韋的藥片，實際有沒有利托那韋。

但測出來有這些有效成分，不代表有效成分的量是對的。一片奈瑪特韋應是150毫克，一片利托那韋是100毫克，網上那些測試只是説某些包裝裏有這些成分，沒有説具體量對不對。

而且更為關鍵的是，判斷仿製藥合不合格，需要的是血藥濃度等效，含有有效成分甚至有效成分量一樣，都不足以説明血藥濃度等效！

藥物只有被人體吸收後才能起作用，好比糖尿病患者需要注意飲食對血糖的影響，這時不僅要看飲食裏的含糖量，更要考慮這些“糖”有多少能被人體吸收。一個橙子打成橙汁以後，含糖量不會變，但榨汁的過程會讓更多的糖處於“自由”狀態，同時也會除去水果中大部分膳食纖維，後者會延緩糖的吸收，兩廂組合，結果就是橙汁的糖更容易被人體吸收，升糖作用更強。藥物也是類似，Paxlovid要起效，不光是要有兩片總計300毫克的奈瑪特韋，一片100毫克的利托那韋，更關鍵的是這兩個成分在人體內達到一定濃度，也就是血藥濃度。

參考學術期刊上發表過的Paxlovid血藥濃度研究：

如果僅有奈瑪特韋，雖然這是抑制新冠病毒的活性成分，但它很快就被人體代謝掉了，沒法在人體內維持在有效抑制病毒的濃度上。而加入了利托那韋就可以維持在足以高效抑制病毒的濃度超過12小時。這也是為什麼Paxlovid是一天服用兩次，這樣可以全天維持對新冠病毒的高效抑制。

所以，你拿到一份Paxlovid“仿製藥”，這份藥能起作用，都不光是裏面需要含有奈瑪特韋這個活性成分，以及這個成分的量是對的，必須要最後被人體吸收後，血藥濃度能和正版的Paxlovid相似。

比較血藥濃度也是現實世界裏仿製藥一致性評價的關鍵。像仿製藥，我們的要求是它和正牌，在活性成分、劑量等方面一致，這是藥學等效的標準。除了藥學等效，仿製藥還必須做到生物等效——Paxlovid這樣的小分子藥物，一般是指仿製藥的血藥濃度與正牌類似，允許的範圍是以正牌為基準，在80-125%這個區間內。

網上公佈的仿製版Paxlovid的測試，其實連藥學等效都不足以證明，更談不上生物等效。所以不要看到某個包裝測出來有活性成分，就以為這是有用的。這些仿製藥不在中國上市，不用經過任何監管，也就是説沒有任何人知道它們有沒有做一致性評價，也沒有任何人可以説這些仿製藥是可靠的。

實際上，只有通過了與正牌的一致性評價，並且經過監管機構審核包括生產質量等各方面都沒問題，允許上市了的才能叫仿製藥。網上那些“仿製藥”，這些都沒有，嚴格來説只能被稱為“假藥”。

此外，做到血藥濃度一致不是那麼簡單的事。不要以為有活性成分、活性成分的量不少就可以做到同樣的血藥濃度。有些藥物分子因溶解度有限等各種因素，都是要經過特殊製劑才能達到必要的血藥濃度。這方面Paxlovid裏面的那個老藥利托那韋還是個典型。

利托那韋作為HIV抑制劑開發，但它抑制HIV病毒能力很弱，後來都是利用它抑制藥物代謝酶CYP3A4的作用，用於改善其它藥物在人體內的代謝特徵（像在Paxlovid裏維持抗病毒成分奈瑪特韋的血藥濃度）。最早是和洛匹那韋組成HIV複方藥克力芝。克力芝作為HIV基本用藥之一，很早就允許了多個仿製藥。後來的一些檢驗卻發現很多仿製藥實際血藥濃度根本不達標。

例如一項在犬類模型裏的比較：

三個仿製版的利托那韋，除了中間一個血藥濃度與正牌類似，另兩個都顯著低於正牌，其中第一個血藥濃度更是低到可以忽略的地步。這也造成了一些仿製版的克力芝實際上完全不會起作用。

為什麼會出現這種情況？不是因為這些仿製版克力芝裏沒有利托那韋以及洛匹那韋，而是因為這兩個分子溶解度都非常低，需要特殊製劑形式才能保證人體能有效吸收。而一些仿製藥沒有做到這一點，大多又是給中低收入國家使用，缺乏必要的監管，就成了有仿製之名的無效藥。

這些沒用的仿製克力芝當然也給很多中低收入國家的HIV感染者乃至他（她）們身邊的人帶來了巨大的健康威脅。

新冠作為一個自限性疾病，Paxlovid的仿製藥質量不過關，公共危害可能不如HIV藥物質量不過關那麼大。但缺乏監管，生產質量乃至生產安全毫無保障的仿製藥，對用藥者本人來説仍然是一種潛在的威脅。因此，網上那些Paxlovid仿製藥活性成分檢測，絕不應該當成尋找合格仿製藥的方法，而是警示我們，沒有合格的監管，就沒有安全可信的藥物。

實際上生產合格的仿製藥並不容易。默克新冠口服藥早在2021年底上市之前就通過技術轉讓鼓勵仿製藥跟上，可第一個被WHO認證的仿製藥出現是在2022年9月22日。Paxlovid上市後不久也同意仿製藥企業為95箇中低收入國家生產仿製藥，但12月26日WHO才認證了第一個Paxlovid仿製藥，生產廠商為印度藥廠Hetero。而且這一仿製版Paxlovid只會賣給中低收入國家的醫院與政府機構。

我理解，相較歐美等國乃至國內港澳台地區的Paxlovid均由政府集中採購免費發放給感染新冠的高危羣體，大陸的Paxlovid分發機制有較大的不確定性。而如今未進入醫保集採，可能也讓更多人感到獲取藥物的不確定性又增加了。

這些都促成很多人希望能自己囤點藥，以備不時之需。但是我們不能忽視藥品生產與監管的複雜性，天真地認為可以在網上購買印度神藥，這隻會帶來更大的潛在危險。

參考資料

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4784

https://www.fda.gov/animal-veterinary/abbreviated-new-animal-drug-applications/bioequivalence

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19230020/

https://www.thehindubusinessline.com/companies/heteros-covid-19-oral-drug-nirmacom-gets-who-pre-qualification-approval/article66306434.ece

本文經授權轉載自微信公眾號“一個生物狗的科普小園”。