新冠抗病毒藥瑞德西韋：從靜脈注射到口服，為什麼這麼難？_風聞

來源：澎湃新聞

新冠抗病毒藥要起作用，不僅需要這個藥物本身能有效抑制新冠病毒，也需要在關鍵器官，如呼吸系統等處，達到抑制新冠病毒所需的藥物濃度。因此，當考慮遞送一個藥物的方式時，我們需要思考這個藥物本身的分子特徵是什麼，不同遞送方式下，人體會如何吸收這個分子，最後能不能抵達預期的器官組織，以及有多少的量可以抵達目標地。

當地時間2020年4月30日，德國漢堡，吉利德科學公司研發的藥物瑞德西韋。人民視覺 資料圖

如果問當下最熱門的藥物是什麼，輝瑞新冠抗病毒藥奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）排在第一幾乎毫無爭議。在國內疫情進入高峯後，新冠抗病毒藥作為一個整體備受關注，除了Paxlovid之外，還有最近在中國獲批的另一個新冠抗病毒藥默沙東的莫諾拉韋（Molnupiravir），國產藥則有已上市的河南真實生物科技有限公司的阿茲夫定，以及仍在研的上海君實生物醫藥科技股份有限公司的VV116等。

有趣的是，這些熱門藥物都是口服藥，而最早的新冠抗病毒藥——美國吉利德科學公司的瑞德西韋（Remdesivir），反倒是靜脈注射的藥物。同樣對比強烈的是，瑞德西韋在新冠抗病毒藥討論熱潮中極為沉寂。即便討論到它，不少人也會説不是口服藥，用起來不方便。

為什麼瑞德西韋不是一個口服藥？今天我們就來討論一下這個問題。

口服與靜脈注射

口服與靜脈注射在我們常人看來，或許只是吃藥方式的不同。出於對打針的天然恐懼，大部分人更偏好口服藥。從醫藥專業考慮，口服與靜脈注射代表的是兩種完全不同的藥物遞送路徑。決定口服與靜脈注射間選擇的，是藥物的化學特徵以及人體對藥物的代謝吸收，涉及多個複雜因素。

藥品研發的一個關鍵，是把足量的有效藥物送到希望藥物起作用的位置。像新冠抗病毒藥要起作用，不僅需要這個藥物本身能有效抑制新冠病毒，也需要在關鍵器官，如呼吸系統等處，達到抑制新冠病毒所需的藥物濃度。因此，當考慮遞送一個藥物的方式時，我們需要思考這個藥物本身的分子特徵是什麼，不同遞送方式下，人體會如何吸收這個分子，最後能不能抵達預期的器官組織，以及有多少的量可以抵達目標地。

大多數人喜歡口服藥甚於靜脈注射藥物，因為其服用更方便，不需要專門到醫院打吊針。製藥公司也會把這一點納入藥物開發的考量，但一個藥要成為口服藥，不能違背一些基本的化學、生理原則。靜脈注射是直接把藥物分子輸入到人體的循環系統，是一種非常直接的系統性給藥方式。口服則曲折很多，藥物分子要經過消化系統，再進入循環系統。別小看在消化系統多溜達的這一圈，帶來的麻煩非常多。

消化道能夠吸收的只能是小分子藥物，大分子藥物如抗體、胰島素等，在消化道內會降解，類似食物中的蛋白質會被降解成氨基酸。因此，凡是大分子藥物都不可能使用口服路徑。可只要是小分子就一定能口服了嗎？

錯！藥物分子被吸收的位置在腸道，可口服的藥物要先經過食道、胃，才會抵達腸道。其中，胃是強酸性環境，一些藥物分子在這種環境下不穩定，另一些則對胃有刺激性，身體會不耐受。這些分子需要考慮加個保護措施，防止在胃部釋放，也就是做成腸溶劑形式。這在當下的藥物生產裏已經比較容易處理了，但讓藥物平安抵達腸道還只是萬里長征第一步。

到了腸道的小分子藥物就都能被吸收嗎？不是。能被有效吸收的一個前提是這些小分子藥物能有效溶解——腸道不會吸收一個固體藥片，只有溶解在液體裏的藥物才能被腸道“接受”。這意味着藥物分子需要較好的溶解度。而溶解和結晶是一個動態雙向過程，藥物分子在腸道里停留的時間也是有限的。口服藥必需得做到在有限的時間內溶解出足夠的量，供腸道吸收。

腸道吸收的藥物分子和其它營養物質一樣，會先經由肝門脈運到肝臟，再進入全身的循環。肝臟又有很多能降解、代謝各種化學分子的酶，這又給口服藥下了一個絆，有的分子因為很容易被肝臟降解或修改，口服遞送可能不會有足夠的活性成分抵達目標器官[1]。

從上述口服藥需要解決的困難中我們可以看到，一個藥物分子要在口服這種給藥途徑下有效被人體吸收利用，對這個分子的化學特徵（如溶解性等），以及人體對該分子的代謝方式（肝臟代謝影響）等都有特殊的要求。而且別忘了口服有意義的前提是，藥物分子本身是個有治療效用且足夠安全的分子。我們可以對一些藥物分子做改動，讓它變得更適合口服，可是這些改動是否會對有效性、安全性有影響呢？這也是需要顧慮的。參考瑞德西韋的研發歷程，不難發現這個藥為了獲得有效性已經經歷了大量改動，而口服在這些關鍵改動前早已不重要了。

沒考慮口服的瑞德西韋的誕生歷程

瑞德西韋的研發始於開發廣譜抗RNA病毒藥的追求。早在新冠之前，不少對人類健康造成重大危害的RNA病毒就引起科學家的廣泛關注，比如丙肝病毒（HCV），埃博拉（Ebola）病毒，以及呼吸道合胞病毒（RSV）等均是RNA病毒。開發一個能廣譜抑制各種RNA病毒的藥物成了一個具有潛在應用價值的方向。

顧名思義，RNA病毒的共同特徵是以RNA為病毒基因組，廣譜抑制這類病毒的一個方向，自然是抑制病毒RNA基因組的複製。RNA病毒複製自身基因組時，都需要通過RNA複製酶（RdRp）催化，將核糖核苷酸分子聚合在一起。也就是説，單體的核糖核苷酸分子是RNA基因組複製的底物。大家可能都知道DNA密碼的ATGC，這些ATGC代表不同核酸，DNA中的這些核酸都是以脱氧核糖核苷酸的形式存在。而RNA類似，只是變成了AUGC，而且單體分子是核糖核苷酸，對比脱氧核糖核苷酸，核糖部分沒有失去一個氧原子。

如果把一個化學結構類似於核糖核苷酸的分子送入細胞內，寄生於細胞的RNA病毒的RdRp就可能與之結合，可這個類似核糖核苷酸的分子畢竟不是真的核糖核苷酸，這就可以干擾病毒基因組複製，達到抑制病毒的目的。

圖1：瑞德西韋到最終活性成分（1-TP）的代謝過程。周葉斌 圖

瑞德西韋的原理也是如此。它最後起作用的活性成分與RNA基因組複製時需要的ATP（三磷酸腺苷，一種核苷酸）非常類似，即圖1中的1-TP，就能與ATP競爭和病毒RdRp的結合，起到抑制病毒複製的作用。既然起作用的是1-TP，那可不可以直接用1-TP做藥呢？

不行。

因為1-TP和ATP一樣帶有三磷酸基團，帶有很強的電荷。這類分子沒法穿過細胞膜進入細胞。病毒寄生於細胞內，要抑制病毒複製，藥物必需能進入細胞。1-TP這樣的分子根本進不了細胞，自然也不可能變成藥物抑制病毒。

怎麼繞過這個坎呢？科學家的對策是把分子上的磷酸基團去掉，這樣就出現了一個化學上不帶極性的中性分子可以進入細胞內，在瑞德西韋的例子裏，就是瑞德西韋的前體GS-441524。GS-441524進入細胞後，經由細胞內存在的核苷核糖激酶催化，就帶上了一個磷酸基團，成了圖1中的1-MP，接下來再進一步轉變為1-TP。

那為什麼不用GS-441524治療新冠呢？為什麼還要將它進一步改造成瑞德西韋呢？因為在HCV藥物的研發過程中，科學家們發現GS-441524這類中性的核苷核糖類似物磷酸化到1-MP這一步效率比較低。這讓研發瑞德西韋的科學家們覺得用GS-441524做藥很難用合理的劑量做到有效抑制病毒。例如，可能需要讓感染者使用大量的GS-441524才能在細胞內獲得足夠的1-TP抑制病毒複製，這存在人體能否耐受、毒副作用是否過強的潛在風險。

因此，科學家把GS-441524又改造一回，做成了前藥形式，也就是瑞德西韋。瑞德西韋作為一種前藥，進入細胞後會經由細胞內的酶催化，釋放出類似於1-MP的藥物主體，再進一步轉變為1-MP。注意，這裏就繞過了GS-441524磷酸化到1-MP這一步，理論上大大增加了轉變為活性分子1-TP的效率。

GS-441524到瑞德西韋的這種改造在前幾年的很多丙肝藥物裏就用過，也是為了解決類似的問題。可是一旦經過這種改造，瑞德西韋就徹底告別口服了。因為肝臟中有很多降解這類前藥的酶，對丙肝藥物來説問題不大，想藥物起作用的器官就是肝臟。其它類型的疾病就會有問題。如果口服，瑞德西韋到肝臟後就會被改造一番，沒法有足夠的量抵達真正需要起作用的器官，比如新冠中的呼吸系統。所以瑞德西韋只能通過靜脈注射給藥。

從上述瑞德西韋的研發過程可以看出，為了讓足夠多的有效成分出現在目標位置——比如新冠中呼吸系統的細胞內，可能需要對藥物分子做各種改造，在保障有效安全的前提下，最終的分子未必還能顧及口服。

能把瑞德西韋改造回口服嗎？

瑞德西韋最初的研發大量參考了丙肝藥物的思路，例如通過核糖核苷類似物抑制RNA病毒的RdRp。但隨着許多原理類似但更為高效的丙肝藥物出現，它的定位其實很早就偏離丙肝治療，而是針對其它RNA病毒。或許可以和利巴韋林比較，利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物，也用於治療丙肝與RSV，可是效果一般。瑞德西韋犧牲口服，用靜脈注射換來的是在肝臟以外的器官獲得較好的活性分子1-TP濃度。理論上，其它新一代高效丙肝藥取代了利巴韋林在丙肝治療中的位置，而瑞德西韋可以嘗試取代利巴韋林在RSV治療中的地位。

RSV是一種常見呼吸道病毒，一般在老人與新生兒中才會引發嚴重疾病。它也是瑞德西韋最初的假想敵。但在2013年西非暴發了埃博拉疫情，此時瑞德西韋作為一種廣譜抗RNA病毒藥，就成了治療Ebola的種子選手。而在一系列臨牀前試驗——包括猴類動物模型試驗裏，瑞德西韋也展現了抑制Ebola病毒的希望[3]。只不過還未等臨牀試驗得以進行，2016年西非的埃博拉疫情就消失了。直到2018年，在非洲剛果等地又暴發埃博拉疫情後，瑞德西韋才和另外三個抗體類藥物一起做了臨牀試驗，可最終結果是兩個抗體藥物的試驗組顯示了更低的病死率，瑞德西韋沒能證明自己[4]。這也提醒我們，對於新藥只能通過完善的臨牀試驗去驗證，不能簡單以理論上的病毒抑制作用或動物模型結果來下結論。

在新冠疫情暴發後，瑞德西韋廣譜抑制RNA病毒的潛力再次讓它成為最有希望的新冠抗病毒藥物。在疫情初期，我們的注意力都在如何治療重症患者上，因此最早在中國進行的臨牀試驗也是針對重症患者。這在現在看來似乎不太明智——在病毒感染早期抑制病毒複製更有希望產生好的治療效果，可當時的疫情狀況讓防重症遠不如治重症急迫。很遺憾的是，瑞德西韋在重症患者沒有顯示出明顯療效[5]。

後來在病情更輕的住院患者以及非住院患者中，科學家發現在感染早期（住院患者症狀出現10天內，非住院7天內）使用瑞德西韋，可以延緩疾病進展以及降低重症死亡風險[6]。這些作用也讓瑞德西韋成了第一個科學驗證且廣泛使用的新冠抗病毒藥。

可在證明了瑞德西韋有用之後，它作為靜脈注射藥物的使用不便成了醫學界的困擾。住院病人還好説，非住院病人使用瑞德西韋需要連續3天打吊針，未免付出過大。也在此時，越來越多人提出把瑞德西韋改造回去，做成口服藥。

之所以説是改造回去，是因為很多人都看上了瑞德西韋的前體GS-441524。怎麼好不容易把GS-441524改成瑞德西韋，又要改回去呢？這還真的只是為了口服。從GS-441524到瑞德西韋的前藥改造讓瑞德西韋成了一個在肝臟極易被代謝的藥物，因此不可能作為口服藥使用。GS-441524不一樣，它是有可能做出口服藥的。

而且還有其它因素讓很多人對GS-441524充滿了念想。貓中有一種由貓冠狀病毒引起的叫貓傳染性腹膜炎的致命疾病。而GS-441524在一些體外實驗中顯示了對貓冠狀病毒極好的抑制作用，一些動物實驗還顯示了不錯的治療效果，有一些獸醫會使用GS-441524治療患病的家貓[7]。

基於這些原因，有科學家提出GS-441524應該作為一個口服的新冠抗病毒來研究。除了潛在的口服優勢，GS-441524在合成上也更簡單，生產成本會更低。此外，在注射瑞德西韋后，血液中可以在較長時間內檢測到GS-441524，而瑞德西韋本身在體內存在的時間卻很短，有科學家據此推斷瑞德西韋在體內很快就降解為GS-441524，實際進入細胞起抑制病毒作用的可能也是GS-441524[8]。

不過瑞德西韋研發藥企吉列德的科學家看法不同，他們比較了靜脈注射GS-441524與瑞德西韋的藥物代謝特徵，發現在用了四倍分子量的GS-441524後，肺部組織內的抗病毒活性成分1-TP的濃度僅為瑞德西韋的四分之一[2]。這在吉列德看來，證明了瑞德西韋是一個能更高效把抗病毒活性分子送到目標組織內的藥物，而GS-441524很難保證這一點。此外，GS-441524在一些物種中的生物利用度低，即口服後能進入循環系統的藥物比例低。這更讓吉列德覺得改用GS-441524風險大，收益小。當然，也有人指出GS-441524的專利到期時間更早，從商業利益角度看，開發GS-441524對吉列德來説是更糟糕的選擇。

有沒有除了瑞德西韋外的另一種改法？

就算GS-441524很難作為一個有效的新冠抗病毒藥，是否有另一種不同於瑞德西韋的改造方法，改出一種類似於瑞德西韋，但可以口服的抗病毒藥呢？

很多科學家也做了類似嘗試。吉列德在GS-441524的基礎上做過另一個前藥，代號GS-621763。不同於瑞德西韋的前藥改造，這是一個口服藥，改造的目的是增加口服的生物利用度，而GS-621763口服吸收後會在血漿裏轉化為GS-441524。在動物模型實驗裏，GS-621763也顯示了抑制新冠病毒的作用[9]。但值得注意的是，在水貂模型裏，30mg/kg的GS-621763劑量對比10mg/kg的瑞德西韋，最終肺部的活性抗病毒成分（1-TP）僅為後者的四分之一。不過在同一個模型裏，20mg/kg的GS-621763顯示了抑制新冠病毒的療效，對應到人體每日的劑量大約為250mg，是一個可行的藥物劑量。

從GS-621763的研究我們不難看出，基於GS-441524的口服新冠抗病毒藥研發，還是取決於最終在目標器官——呼吸系統中，能否達到足夠抑制新冠病毒的活性抗病毒成分。而這在很大程度上也需要一些猜測。不同細胞中GS-441524轉化為1-TP的效率很可能不同，不同物種間會有差異——動物模型與人很難絕對對應，1-TP達到多少量對應臨牀有效性也不確定。這些不確定性會讓同一個口服版“瑞德西韋”在不同科學家眼裏看來完全不同，有人會認為值得一試，另一些人會認為多半沒戲。

吉列德目前沒有把GS-621763推入臨牀試驗，而是選了另一個基於GS-441524的前藥GS-5245進入臨牀試驗，尚在一期中。中國的一個研究團隊也合成並分析過GS-5245在小鼠模型中的抑制新冠病毒作用[10]。

GS-441524改造口服藥最引人關注的或許是國產抗病毒藥VV116。VV116是一個氘代藥，即一些氫原子改成了同位素氘。這種改進一方面可以改善藥物代謝特徵，讓一些藥物在體內維持時間更久，另一方面也可以規避專利。從發表的文章看，VV116改善了生物利用度，也在動物模型裏顯示了抗新冠病毒作用[11]。

不過，無論是VV116還是GS-5245，更為關鍵的還是在設計良好的臨牀試驗中真正證明自己的有效性。參考瑞德西韋的研發史，從活性抗病毒成分1-TP到瑞德西韋，一切改造都是希望最終能有更多抗病毒成分出現在目標組織內。即便如此，在動物實驗裏看着頗有希望的抗埃博拉病毒作用最後並未在臨牀試驗裏顯現出來。如今重新把瑞德西韋改為口服藥時也是一樣，改造的過程雖以增加口服生物利用度、藥物代謝特徵為目標，但最終還是要在真實的患者中驗證療效。

（作者周葉斌，系美國阿拉巴馬大學伯明翰分校遺傳學博士，長期從事免疫學研究，目前在藥企從事新藥研發。）

參考文獻：

1.https://www.merckmanuals.com/home/drugs/administration-and-kinetics-of-drugs/drug-administration

2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8887656/

3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5551389/

4.https://www.science.org/content/article/finally-some-good-news-about-ebola-two-new-treatments-dramatically-lower-death-rate

5.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext

6.https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/management/clinical-management-of-adults/hospitalized-adults--therapeutic-management/

7.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6435921/

8.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7315846/

9.https://www.nature.com/articles/s41467-021-26760-4

10.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9161374/

11.https://www.nature.com/articles/s41422-021-00570-1