哪種人更易患老年痴呆？MIT團隊揭示阿茲海默症背後的基因機制_風聞

　　詹士 發自 凹非寺

　　量子位 | 公眾號 QbitAI

　　阿茲海默症作為老年人常見病，其關鍵致病基因**載脂蛋白E4（APOE4）**已被確定多年——

　　但它如何導致患者記憶力減退，很長時間沒弄明白。

　　最近發佈在Nature上一篇文章，揭開了其中答案。

　　該成果來自麻省理工的研究團隊，他們發現：

　　APOE4基因會導致隔離神經纖維的脂質失調，進而影響神經元連接性。

　　據團隊介紹，這項發現為治療及藥物研發指出更明確的方向。

　　目前，該成果已被多家科學媒體以及紐約時報、Forbes等機構報道，推特上，也有不少人轉發點贊：

　　具體研究怎麼説的？往下看。

　　APOE4基因是如何起效的？

　　開頭提及，載脂蛋白E4（APOE4）是阿茲海默症最強遺傳風險，科學家此前已確定其中關聯。

　　如果從父母繼承一個APOE4，患病風險將增加2-3倍，如繼承兩個APOE4，風險將提升到8-12倍。若其同位基因為APOE3、APOE2，則不增加阿茲海默症患病風險。

　　△ 圖源：Alzheimer’s Disease

　　此次，研究團隊希望找出APOE4如何發揮作用。

　　他們先找到32名逝者樣本進行解剖，其中，有人不帶APOE4（同位基因為APOE3），有人攜帶一或兩份APOE4。

　　通過觀察分析前額葉皮層成分及內部情況，他們發現，雙份APOE4基因攜帶者（左圖紫色），大腦認知區域膽固醇含量明顯高過不攜帶APOE4個體（左圖藍色）。

　　與之相應，下方右側的e圖中，APOE4樣本染色膽固醇綠色沉積也更明顯：

　　由此，他們認為APOE4攜帶者大腦認知區域傾向於囤積膽固醇，進一步，科研團隊認為，膽固醇沉積影響了髓鞘形成。

　　所謂髓鞘，是神經細胞軸突外的一層膜，在神經元電活動中，負責起絕緣作用。此前已有研究顯示，髓鞘形成出現問題是阿茲海默症的致病關鍵。

　　在下圖中，髓鞘為黃色部分外層：

　　△ 圖源：wiki

　　科研團隊選取了6月齡的小鼠，一部分特定位置基因被替換為APOE4，另一部分為APOE3，觀察他們大腦相關區域。

　　結果發現，APOE4樣本的髓鞘質含量不低（中間圖表），但帶髓鞘的神經軸突數量（最右圖表）明顯少於對照組。

　　研究者認為，是膽固醇類物質失調，影響了髓鞘化過程。於是，他們針對帶有APOE4的小鼠，在其皮下注射藥物——環糊精，以刺激膽固醇轉運。

　　所得結果如下，上方樣本為未注射藥物APOE4小鼠，下方注射過環糊精（CD），可明顯看出，下方樣本神經軸突圖像更接近於健康正常態：

　　此外，科研者還讓小鼠進行了智力測試——將它們放入迷宮，統計找到出口時間，連續進行4天，以判斷其認知記憶能力。

　　可明顯看出，注射環糊精，進行了膽固醇轉運的APOE4小鼠（橙色）對比未注射樣本（紅色），完成任務所需平均時長逐天下降，這也説明其認知記憶能力有所提升。

　　值得一提的是，科研者也指出，環糊精類藥物僅是消耗了膽固醇，可能不是糾正大腦脂質失衡的理想選擇，後續，他們還將做更多探索嘗試。

　　團隊介紹

　　瞭解一下此次研究團隊的成員。

　　做出同等貢獻的主要作者有Joel W. Blanchard、Leyla Anne Akay、Jose Davila-Velderrain、Djuna von Maydell。

　　他們大多來自美國紐約西奈山伊坎醫學院及麻省理工。

　　此次研究中，指導老師為MIT的Li-Huei Tsai，她是一位美籍華裔神經科學家，一直專注於阿茲海默症相關課題研究。

　　此外，計算機科學教授Manolis Kellis提供了計算生物學方面的支持。

　　參考資料：

　　[1]https://www.nature.com/articles/d41586-022-03724-2

　　[2]https://bigthink.com/health/alzheimers-risk-gene/

　　[3]https://www.nature.com/articles/s41586-022-05439-w