病毒感染造成阿爾茨海默病，新冠帶來新的證據？_風聞

“β澱粉樣蛋白”假説迄今未能確認與阿爾茨海默病的因果關係。病毒感染與阿爾茨海默病的關係，逐漸從一種主流之外的試探，變成一種很有價值的研究理念，為阿爾茨海默病的防治帶來新的方向和希望。

撰文 | 劉萃

一些我們見慣不怪的病毒感染，會增加罹患阿爾茨海默病的風險嗎？如果這個答案是肯定的話，那麼它既是一個好消息，也是一個壞消息。説它是好消息，是因為這一結論為防治阿爾茨海默病帶來了一種新的可能的方向，將來通過接種疫苗或使用相關抗病毒藥物，就可能降低患阿爾茨海默病的風險。説它是壞消息的原因是，這些常見的病毒，諸如單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒在人羣中的感染率如此之高，我們會感到阿爾茨海默病離我們很近。

無論如何，病毒感染對阿爾茨海默病的作用，是一個可以解釋這種疾病成因的研究，這一領域在全球的領軍人物是露絲·伊扎基（Ruth Itzhaki）教授。在過去30多年時間裏，她一直在牛津大學人口老齡化研究中心進行這項工作，同時她也是曼徹斯特大學的榮休教授。

露絲·伊扎基（Ruth Itzhaki）教授。（圖源：曼徹斯特大學官網）

伊扎基教授最近在接受“醫學界”訪問時，為我們解釋了她漫長的研究歷程，以及她對病毒感染與阿爾茨海默病關係這項目前尚存爭議的研究的看法。

病毒感染與阿爾茨海默病有關？

目前有越來越多的證據表明，微生物尤其是單純皰疹病毒（herpes simplex 1，簡稱HSV-1），對阿爾茨海默病的發生有一定的影響。目前已知的是，這是一種能夠引起人類口唇皰疹的常見的病毒。

多年來，露絲·伊扎基教授一直在對病毒感染對阿爾茨海默病成因的可能解釋，進行實驗研究。實際上，早在1982年，美國神經病理學家梅爾文·鮑爾（Melvyn Ball）首先提出單純皰疹病毒（HSV-1）在阿爾茨海默病的成因中的可能作用。伊扎基教授則成為最終將此觀點真正付諸研究的科學家之一。她首先通過實驗從人腦中找到了單純皰疹病毒的DNA，並在1986年發表了相關研究。

在此後的30多年中，伊扎基教授通過各種實驗，逐漸形成了自己的核心理論：單純皰疹病毒是阿爾茨海默病的一種可能的致病原因。這種常見的病毒會進入人腦並一直潛伏在那裏，人們的一些心理壓力、腦部創傷或感染等外部原因，會激活這種潛伏的病毒，從而引起單純皰疹病毒性炎症，導致腦部損傷，這些常年積累的腦部損傷，將最終導致阿爾茨海默病的發生。

在2022年8月發表在《阿爾茨海默病雜誌》上的一篇研究論文中，伊扎基和來自美國塔夫茨大學的研究者達娜·凱恩斯（Dana Cairns）、大衞·凱普蘭（David Kaplan）在對單純皰疹病毒的試驗中引入了對水痘帶狀皰疹病毒（VZV）的研究，並證明了這兩種常見病毒的相互作用，在某種程度上會增加人們患阿爾茨海默病的風險。

一般情況下，一旦人體感染了單純皰疹病毒，該病毒就會潛伏在人的神經系統裏，很少有重新啓動並對人體產生影響的機會，但是研究者們從細胞培養中發現，將導致帶狀皰疹的VZV病毒放入帶有HSV-1的細胞時，HSV-1被重新激活並導致阿爾茨海默病或其他失智症的相關變化，例如β澱粉樣蛋白和Tau蛋白的纏繞，這一現象被認為與阿爾茨海默病發病相關。

分析認為，這種HSV-1被重新激活的方式，可能與某種炎症有關。研究者認為，VZV本身並不會導致阿爾茨海默病，但如果一個人本來就攜帶HSV-1，那麼VZV就會對阿爾茨海默病的產生造成影響。

伊扎基教授對“醫學界”表示，“我和美國的兩位研究者合作的這項研究説明，其他病原體（例如VZV）能通過重新激活HSV-1，而間接影響阿爾茨海默病的形成。即使這種激活是有限的，但仍能造成對大腦的損害。”

她説，“我們認為，病毒感染能激活大腦中潛伏的HSV-1，包括新冠病毒的感染，這也可能是導致長新冠的部分原因，並解釋了新冠感染能增加患阿爾茨海默病的風險這個現象。另一方面，我們也認為新冠疫苗有重要的作用，因為我們在2021年發表的論文中就顯示，VZV疫苗能降低患阿爾茨海默病的風險，這或許對其他病毒感染同樣適用。”

伊扎基教授對VZV和HSV-1的研究，為常見的病毒感染如何促發阿爾茨海默病這一設想提供了證據，也為阿爾茨海默病的防治帶來可能的新思路。

三十年的堅持及其現實意義

在談到是什麼原因讓她開啓了這場長達30年的研究之旅時，伊扎基教授説：“我在進行病毒感染對阿爾茨海默病影響的研究之前，從事過其他領域的研究，後來接觸到這個領域，感到非常有趣。而且我發現，阿爾茨海默病最大的問題，就是目前我們還對此病的致病原因、發病機制知之甚少，於是，抱着既想幫助他人，又想滿足自己強烈興趣的想法，努力地去在這一領域學習和了解更多。”

伊扎基教授表示，此次研究在以往對HSV-1研究的基礎上引入了VZV是一個創新點，但由於資金缺乏，以及有人對病毒感染致阿爾茨海默病的理論持反對意見，因而他們實際的工作受到很大的限制。

她進一步説：“或許還會有其他病毒參與其中，而不只是HSV-1，但我認為HSV-1是最有可能的候選病毒，部分原因是對HSV-1和阿爾茨海默病的相關研究遠多於其他病毒，或許這也更具説服力。”但同時她表示，對於其他病毒是否與HSV-1共同發生作用，或者其他微生物感染成為阿爾茨海默病形成的原因，她還無法確認，這需要更多的實驗研究，但遺憾的是，她並非總是能夠得到相關支持。

圖源：鋭景

在談到病毒感染可導致阿爾茨海默病的研究有何現實意義時，伊扎基教授對“醫學界”表示：“目前有一個基於該理論的臨牀試驗正在美國進行，對此我很高興，但也感到遺憾。這個臨牀試驗並沒有在英國進行，估計在今年或2024年就會有相關試驗結果。我要説的是，早在2010年，我就申請資金，想與臨牀醫生合作開展這項臨牀試驗，其後我堅持了五年，一直在不斷嘗試申請資金，但最後都以失敗告終。”她表示，“雖然我的試驗申請在英國被扼殺了，但我很高興地看到，目前有這樣的臨牀試驗已經在美國進行。”

出於科學家本能的嚴謹態度，伊扎基教授補充説：“如果這個臨牀試驗的結果是積極的，那麼這將是了不起的成果。即使結果不理想，也並不代表這個理論是錯誤的，而很有可能在操作方法上出了問題，或者是由於我們在這一領域知道的還太少。”

對於病毒感染導致阿爾茨海默病的理論將來是否會在疫苗和抗病毒藥物方面產生巨大影響時，伊扎基教授表示：“接種疫苗是一個顯而易見的答案，可問題是，現在還沒有針對HSV-1的疫苗，曾經有人進行過HSV-1疫苗的研發，後來卻因失敗而放棄了嘗試。但我認為一旦有相關疫苗產生，那麼從源頭上預防阿爾茨海默病的發生會遠勝過患病後的治療。”

在伊扎基教授與其他研究者合寫的一篇論文中指出，抗病毒藥物在人體內不會留存太長時間，所以如何在人們患病之前就通過抗病毒藥物治療來延緩或阻止阿爾茨海默病的發展，目前還無從知曉。

衝破束縛，病毒感染理論漸入佳境

阿爾茨海默病目前還是一種不可治癒的疾病，它以緩慢的方式不斷侵蝕患者的身體和精神，被形容為一種“漫長的告別”，這一疾病讓患者和親屬都承受着莫大的痛苦，也讓家庭和社會承受巨大的經濟和照護壓力。

目前對於導致阿爾茨海默病的確切原因還有很多未知，主流觀點認為，是大腦中的兩種蛋白質參與其中，其中，“β澱粉樣蛋白”假説一直佔據阿爾茨海默病主流理論的位置，而病毒感染對阿爾茨海默病形成的作用，在過去很長一段時間不被主流認可，因而，以伊扎基為代表的病毒感染理論的研究者們一直舉步維艱。

對此，伊扎基教授透露出無奈。在過去30多年裏，幾乎她每一次研究經費的申請都被拒絕，研究論文向期刊的幾乎每一次投稿都會被退回，幾乎每一次臨牀試驗申請都以失敗而告終，這對她造成了巨大的打擊和挫敗感。

在談到她的研究屢屢受到冷落的原因時，伊扎基表示，其中一個主要原因就是人們對傳統的“β澱粉樣蛋白”假説已經進行了相當長時間的研究，這些研究者不希望看到自己研究的領域被其他理論超越。她説，“β澱粉樣蛋白”假説非常重要，但迄今它並未能確認與阿爾茨海默病的因果關係。

她表示，我覺得人們對病毒還知之甚少，對於HSV-1在身體中潛伏而直到年老以後才會對人體產生影響這樣的觀點，人們還不太瞭解，認為病毒要麼徹底離開人體，要麼對人致命一擊。實際上人們不瞭解的是，你可以被病毒感染但是身體似乎沒有受到影響，這就像新冠病毒的無症狀感染者一樣。

伊扎基教授認為，那種基於“β澱粉樣蛋白”假説的大部分臨牀試驗的效果都不理想，這促使我們轉換思維,去尋找更新的角度和方式，去認識阿爾茨海默病的發生機制。她説：“有人問我，如何讓人們認識到我的研究的重要性，其實我並不知道如何讓那些‘β澱粉樣蛋白’理論的權威人士改變觀點。”

值得注意的是，最近五年裏，隨着越來越多研究成果的出現，病毒感染與阿爾茨海默病的關係逐漸從一種主流之外的試探，變成一種很有價值的研究理念，並且為阿爾茨海默病的防治帶來新的方向和希望。

據伊扎基分析，以不同方式進行相關領域研究的400多篇已發表的論文，都為HSV-1在阿爾茨海默病的發病機制中的作用提供了正面支持。2016年，《阿爾茨海默病雜誌》公開發表了一篇由多位學者署名的文章，呼籲對“病毒感染可能影響阿爾茨海默病發生”的理論，給予更嚴肅的對待。

不僅如此，這一理論也促進了一些抗病毒藥物的最新臨牀試驗。在病毒感染大腦之前使用這類藥物就可能進行一定程度的預防，也有可能從根本上降低老年人腦部退化的風險，而且可能很快就有更多的新療法進入研發。

2021年，美國紐約的一項研究對輕度阿爾茨海默病患者做抗單純皰疹藥物伐昔洛韋（Valacyclovir）治療的雙盲試驗。參與者在52周和78周後接受一系列認知測試，結果接受伐昔洛韋治療的患者智力下降的速度，比只接受安慰劑的患者要緩慢，這將為從病毒感染角度治療阿爾茨海默病的有效性，提供更加令人信服的數據，也會讓病毒感染理論獲得更加普遍的認可。

新冠病毒的全球大流行，更是加強了人類對病毒感染帶來可怕後果的共識，未來的研究是否會考慮將病毒感染與阿爾茨海默病的關係延展到新冠病毒？伊扎基教授對“醫學界”表示，由於新冠病毒的研究需要特殊設備和特殊實驗室，她或許很難獲得這種資源，但幾個月前發表在《阿爾茨海默病雜誌》的研究顯示，老年人感染新冠病毒與患阿爾茨海默病之間有一定的關聯。

伊扎基教授已經撰寫了一篇關於此研究的評論文章，探討為什麼新冠病毒感染和阿爾茨海默病有關聯。她認為，上述論文為此提供了很好的依據。

對於與阿爾茨海默病症狀類似的其他失智症而言，露絲·伊扎基教授更有切身的體會，因為她同樣是科學家的丈夫，不幸罹患血管性失智症，這讓伊扎基教授親眼見證了這種疾病對病人和家屬帶來的巨大影響，並且感同身受。她表示，“為了努力阻止這類疾病對人類生活帶來的傷害，科學界需要更加開放的、創新性的思維。”

參考文獻：

[1]https://www.manchester.ac.uk/discover/news/viral-role-in-alzheimers-disease-discovered/

[2]https://www.ox.ac.uk/news/2022-08-02-viral-role-alzheimers-disease-discovered-0

[3]https://theconversation.com/my-work-investigating-the-links-between-viruses-and-alzheimers-disease-was-dismissed-for-years-but-now-the-evidence-is-building-184201

[4]https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia

[5]https://www.marketwatch.com/story/cold-sores-and-shingles-may-be-linked-to-alzheimers-new-evidence-shows-11659639790

[6]https://www.bbc.com/future/article/20211006-what-if-dormant-microbes-trigger-alzheimers

[7]https://www.blossombio.com/eNews/20190925/index.html