19歲男孩患阿爾茲海默症！宣武醫院10年研究揭秘誰容易喪失記憶力_風聞

　　保護記憶力時要充分考慮到遺傳因素。但研究表明，健康生活方式對APOEε4基因攜帶者而言，同樣可以有效保護記憶，一定程度上能夠抵消APOEε4所帶來的發病風險。

　　**撰文 |**張皓宇

　　2月4日，一則“19歲男孩患阿爾茲海默症”的消息被廣泛關注，源自首都醫科大學宣武醫院賈建平團隊1月31日在《阿爾茲海默症雜誌》（Journal of Alzheimer’s Disease）上發表的論文A 19-Year-Old Adolescent with Probable Alzheimer’s Disease，該病例系全世界已知最年輕的臨牀診斷為阿爾茲海默症（AD）的患者。

　　看到這則新聞，網友紛紛表示自己“最近記憶力下降得厲害”“剛做過的事總是不記得”，不乏焦慮情緒。而該論文的作者之一、宣武醫院神經內科主任醫師賈龍飛在接受媒體採訪時表示，該病例非常罕見，公眾不必因為此次發現而感到過度擔心。

　　今年1月，宣武醫院賈建平團隊還在《英國醫學雜誌》（The BMJ）發表了文章Association between healthy lifestyle and memory decline in older adults:10 year,population based,prospective cohort study，介紹了所開展的一項招募2.9萬餘人蔘與、10年隨訪的隊列研究，發現6種生活要素與延緩記憶下降高度相關，APOEε4是遺傳因素中影響記憶的重要風險基因，而健康生活方式對該基因攜帶者同樣可以有效保護記憶。

　　十分罕見的青年病例

　　在阿爾茲海默症中，目前發現有5%~10%的患者發病年齡＜65歲，稱為早發性阿爾茨海默病（EOAD），一般呈家族聚集性。目前已證實報道的β澱粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老素蛋白1（presenilin 1，PSEN1）、早老素蛋白2（presenilin 2，PSEN2）三個基因突變，是引起早發性家族性阿爾茨海默病（EOFAD）的重要遺傳致病因素，其中PSEN1遺傳變異約佔上述3種致病性突變總數的75%[1]。

　　此前，國內有研究者彙集了1995年-2021年所能查詢到的資料，納入40箇中國PSEN1基因變異致早發性家族性AD家系，發病年齡為21~62歲[2]。

　　賈建平團隊在報道病例的論文中同樣指出，此前報告確診AD的最年輕患者年齡為21歲，並攜帶有一種基因突變，另有報告稱，一名28歲的患者並未出現PSEN1、PSEN2、APP這三種突變，而本次發現的患者，是目前已被報告的符合AD診斷標準的最年輕病例，且沒有攜帶已知的和AD有關聯的基因突變。

　　論文介紹，這名19歲患者因為進行性記憶衰退來宣武醫院求醫。進一步瞭解發現，2年前，該患者在高中時發現注意力難以集中、學習困難；1年前，開始出現短期記憶喪失，比如記不起一天前的事情、忘記個人物品放在哪裏等；漸漸地，記憶力越來越差，甚至記不得有沒有吃過飯，出現閲讀和反應障礙，最終無法繼續學業而退學，但現在仍能獨立生活。

　　患者早期發育正常，無精神心理疾病史，無頭部損傷史，無家族史。經臨牀評估、影像學檢查、生物標誌物檢測等顯示，患者記憶功能明顯受損，雙側海馬體輕度萎縮，腦溝和腦裂輕度增寬，顳葉皮質的雙側低代謝，p-tau181濃度升高，Aβ42/40（澱粉樣蛋白）比值降低，t-tau水平升高，腦脊液Aβ42升高。但經檢測，患者未攜帶PSEN1、PSEN2、APP等致病基因突變，未檢測到與臨牀表型相關的致病基因[3]。

　　該論文還排除了對多個可能疑似疾病的診斷，最終判斷為“probably”（很可能）級別的AD。對此，賈龍飛接受採訪時指出，AD分為病理診斷和臨牀診斷，沒有病理結果時，依據臨牀資料和其他輔助檢測做出的是臨牀診斷的AD：“多數患者不適合腦組織病理檢查，從科學的角度在論文中使用的‘很可能的阿爾茲海默症’一詞，已經是臨牀診斷的最高等級，該患者就屬於這種情況。”

　　賈龍飛坦言，起初自己也曾有點不相信檢查結果，此次病例的情況極為罕見。他認為，近年來發現有40多歲、20多歲的患者，究其原因，一方面在於絕大多數早發性AD患者有基因突變，另一方面和技術進步、權威檢查手段普及相關。

　　他同時讓廣大公眾不必焦慮，大多數人“忘事”往往是功能性的，並不是大腦真的出了問題，“比如有人可能近段時間過於勞累，生活不規律，飲食營養沒跟上，認知就會有一定程度的下降，但經過一段時間的休息，狀態就會恢復。”

　　賈龍飛表示，此次報告的這名19歲且沒有常見基因突變的病例，對於人類進一步去了解阿爾茲海默症的發病原理等，有着巨大的意義[4]。

　　針對“記憶力下降”的10年隊列研究

　　目前幾乎沒有能夠有效阻止AD發生或延緩其進展的治療手段，AD的早期預防尤為關鍵。2020年，中國痴呆與認知障礙診治指南寫作組在《中華醫學雜誌》聯合發表了《中國阿爾茲海默病一級預防指南》，提出了12項一級預防措施：高血壓管理、糖尿病管理、血脂異常管理、戒煙限酒等生活方式干預、日常休閒活動干預、營養干預、教育水平管理、認知訓練、抑鬱管理、睡眠障礙管理、特殊感覺障礙管理、腦外傷管理[5]。

　　這其中，除了根據特定疾病、功能障礙而針對性制定的部分措施，其他更具有普遍適用性的措施包括生活方式、休閒活動、營養、受教育、認知等方面的建議。

　　不久前，賈建平團隊發表在《英國醫學雜誌》的隊列研究報告，以中國大樣本、長週期的有效數據，對上述醫學界臨牀實踐中總結的觀點進行了一定程度上的支持。

　　該研究於2009年展開，目的是為防止老年人記憶力減退而確定最佳生活方式特徵，受試者為當年60歲或以上的個體，認知正常，並接受了載脂蛋白E（ApoE）基因分型檢測，這是目前唯一公認的遲髮型AD風險基因，結局指標收集截至2019年12月26日。

　　該項調查包括來自中國12省市的個人，進行了多階段、分層、整羣抽樣程序，充分考慮了受試者不同的地理環境、城市化程度、經濟狀況、飲食模式、文化差異和性別、年齡差異，隨機選擇96個研究地點（48個城市和48個農村），共計有56894人接受了資格篩選，排除各類資格不符者後，共招募了29072名認知功能正常的人士參與，並在2012、2014、2016、2019年進行了四次隨訪調查。平均年齡72.23歲，48.54%為女性，20.43%為APOEε4攜帶者。在10年隨訪期間，7164人死亡，3567人因各種原因停止參與。

　　調研組評估了以下六項健康生活方式因素：

　　健康飲食（堅持攝入至少12種合格食品中的7種）

　　定期體育鍛煉（每週≥75分鐘中等強度或≥150分鐘高強度）

　　積極社交接觸（≥每週兩次，包括參加會議或參加聚會、拜訪朋友或親戚、旅行和在線聊天等）

　　積極認知活動（≥每週兩次，包括寫作、閲讀、撲克牌、麻將和其他遊戲等）

　　從不吸煙或至少三年前戒煙

　　從不飲酒

　　如果參與者有4到6個健康的生活方式因素，則分為生活方式有利組，2到3個因素被歸類為平均組，0到1個因素被歸類為不利組。基線年，有利組有5556名受試者，平均組有16549名受試者，不利組有6967名受試者，其中農村地區13742人，城市地區15330人。調研使用世界衞生組織/加州大學洛杉磯分校的聽覺詞語學習測驗評估記憶功能，並通過簡易精神狀態檢查評估整體認知，使用線性混合模型來探究生活方式因素對研究樣本中記憶的影響。

　　結果顯示，生活方式有利組、平均組相對不利組的記憶下降速度更慢（P＜0.001）。具體而言，與不利組相比，有利組的綜合Z評分每年下降速度慢0.028分（95%置信區間，0.023至0.032），平均每年慢0.016分/年（0.012至0.020）。平均綜合聽覺詞語學習測驗分數，最高的是有利組，最低的是不利組。

　　有利組、平均組和不利組的記憶縱向變化（圖源論文）

　　上圖：按組劃分的10年內記憶功能的估計變化。點表示個人對AVLT的估計綜合z分數。

　　下圖：各組的平均綜合AVLT z評分。

　　AVLT=聽覺詞語學習測驗

　　調研同時顯示，良好生活方式與進展為輕度認知障礙和痴呆的可能性較低有關。與不利組相比，平均組的風險比為0.71（95%置信區間0.68至0.73），有利組的風險比為0.11（0.10至0.12）。在考慮競爭性死亡風險時，結果相似。逆概率加權模型顯示，退出研究的受試者不影響生活方式與輕度認知障礙或痴呆之間的關聯。

　　調研還統計了各項生活方式與記憶力減退之間的相關性，健康飲食對記憶力的影響最強（β=0.016，95%置信區間0.014-0.017，P＜0.001），接下來依次是積極認知活動（β=0.010，0.008-0.012，P＜0.001）、定期體育鍛煉（β=0.007，0.005-0.009，P＜0.001）、積極社交接觸（β=0.004、0.002-0.006、P＜0.001），從不或曾經吸煙（β=0.004，0.000至0.008，P=0.026），從不飲酒（β=0.002，0.000至0.004，P=0.048）。

　　研究還證實了APOEε4是遺傳因素中影響記憶的重要風險基因，並推測中國現有2.7億人羣攜帶APOEε4基因，存在對記憶下降的潛在危害。因此，保護記憶力時要充分考慮到遺傳因素。但研究表明，健康生活方式對APOEε4基因攜帶者而言，同樣可以有效保護記憶，一定程度上能夠抵消APOEε4所帶來的發病風險。

　　這篇論文指出，以往研究調查了生活方式因素與記憶喪失之間的關聯，但大多數專注於單一的生活方式因素，例如吸煙、飲酒、飲食或體育活動等，少有研究關注多種生活方式因素對記憶力下降的綜合影響。本研究表明，保持更多健康生活方式的參與者，記憶力下降明顯慢於健康生活方式較少的參與者[6]。

　　作為一項針對老年人記憶力減退因素的研究，本次調查的樣本、週期規模為國內少有，首次對記憶相關的多種生活要素及其影響進行了綜合評價，併為制定和實施減緩記憶力衰退的公共衞生政策提供重要支持。BMJ雜誌專門寫了大篇幅評論，對本文給予高度評價，認為給健康生活方式對老年人記憶的影響提供了強有力的證據。

　　賈建平教授將研究成果總結為，減緩記憶力衰退的要訣是“管住嘴，邁開腿，勤動腦，多社交，記憶好”，以及戒煙、戒酒，這是一種可開展、接地氣的非藥物療法，對民眾來説簡便易行[7]。

　　記憶衰退並不一定是AD的前驅症狀，可能只是普遍的良性健忘，可以被逆轉或保持穩定。賈建平團隊呼籲，廣大民眾圍繞上述成果總結多多實踐，共同預防和減緩與年齡相關的記憶衰退。

　　參考資料：

　　[1]Qin Q,Yin Y,Wang Y,Lu Y,Tang Y,Jia J.Gene mutations associated with early onset familial Alzheimer’s disease in China:an overview and current status[J].Mol Genet Genomic Med,2020,8:e1443.

　　[2]張源,孫夢凡,賈紫嫣,姜季委,王豔麗,徐俊.PSEN1基因變異致早發性阿爾茨海默病兩例報道並文獻複習[J].中國現代神經疾病雜誌,2021,21(11):967-975.

　　[3]Jia Jianping,et al.A 19-Year-Old Adolescent with Probable Alzheimer’s Disease.J Alzheimers Dis.2022 Dec 19.doi:10.3233/JAD-221065.Epub ahead of print.PMID:36565128.

　　[4]北京青年報：《學者發論文：19歲患者患阿爾茲海默症參與研究者：此次病例極罕見市民不必過度擔憂》

　　[5]中國痴呆與認知障礙診治指南寫作組,中國醫師協會神經內科醫師分會認知障礙疾病專業委員會.中國阿爾茨海默病一級預防指南[J].中華醫學雜誌,2020,100(35):2721-2735.

　　[6]Jia J,Zhao T,et al.Association between healthy lifestyle and memory decline in older adults:10 year,population based,prospective cohort study.BMJ.2023 Jan 25;380:e072691.doi:10.1136/bmj-2022-072691.PMID:36696990;PMCID:PMC9872850.

　　[7]科技日報：《科學新發現丨科學家發現找回記憶、預防痴呆方法》