微生物組學為新藥創制提供新的機遇_風聞

PONY譜尼測試 2023-02-06 08:00 發表於北京

二十世紀八九十年代生命科學領域興起的基因組學和蛋白質組學對於藥物靶標的發現、靶標確認、先導化合物發現、候選化合物的臨牀前及臨牀驗證過程產生了深刻的影響，改變了藥物研發的思路和策略。2007年，美國國立衞生研究院（NIH）啓動了人類微生物組計劃（HMP）。經過了十幾年的發展，微生物組學已成為科學界和公眾非常感興趣的話題。**2017年，中國科學院也啓動了微生物組計劃，隨着更多的研究揭示微生物組與健康及疾病相關機制的關係，將為新藥創制帶來新的機遇。**人類微生物組（human microbiome）指生活在人體內互生、共生和致病的所有微生物集合及其遺傳物質的總和，其廣泛存在或分佈於消化、呼吸、泌尿和生殖系統以及皮膚各個器官。微生物組學是以研究全部微生物羣體為研究對象的新興交叉學科，全面系統地解析微生物組的結構和功能及生理調控機制，為解決健康問題提供了新思路，而相關微生物技術的創新和融合進一步加速了藥物研發從基礎研究到臨牀轉化的發展。迄今為止，已公開報道顯示體外和體內評價治療結果有希望，**針對不同疾病主要基於以下八類合理設計的微生物組策略進行藥物開發。****第一類：益生菌。**如用於治療肥胖和糖尿病的粘蛋白菌（A.muciniphila是2004年從人類糞便樣品中分離得到的一種腸道細菌），基於黏蛋白菌是維持腸道黏膜屏障的關鍵微生物，而在肥胖、2 型糖尿病和高血壓患者中該細菌被耗盡，接受益生菌3個月的肥胖患者表現出胰島素敏感性的改善和膽固醇的降低。普拉梭菌（F. prausnitzii ）和布拉迪鏈球菌（S. boulardii）用於治療炎症性腸病，2020年發現的玫瑰單胞菌（R. mucosa）用於治療皮炎，乳桿菌 CTV -05（L. crispatus CTV-05）治療尿路感染等。第二類：益生元。低聚半乳糖（GOS）和低聚果糖（FOS）混合物可用於治療特應性皮炎，接受GOS和FOS的患者顯示雙歧桿菌擴張生長，從而特應性皮炎發病率降低，低聚糖還可以治療克羅恩病和菊粉凝膠結直腸癌。 **第三類：靶向抗生素。**利地尼唑用於艱難梭菌感染，作用機制是高特異性地結合於艱難梭菌DNA。工程內切酶PM-447 （engineered endolysin PM-447），用於治療加德納瑞拉菌感染（Gardnerellainfection）。**第四類：噬菌體。**噬菌體治療酒精性肝炎，基於糞腸桿菌產生的溶細胞素可以引起酒精性肝炎患者的肝損傷，而噬菌體可抑制糞埃克氏桿菌。具核梭桿菌被證實了會誘導促炎症反應和致癌活動，促進結直腸癌生長，針對該細菌的噬菌體可預防和治療結直腸癌。**第五類：酶抑制劑。**酶抑制劑。如腸道菌β-葡萄糖醛酸酶可將治療結腸癌藥物伊立替康轉化為有毒的SN-38, β-葡萄糖醛酸酶選擇性抑制劑既不殺傷細菌也不傷害人體正常細胞，同時可以降低藥物的毒性代謝產物。動物實驗顯示該抑制劑可以有效地降低伊立替康的毒性，有望成為減輕藥物毒副作用的新途徑。**第六類：工程微生物。**如工程化EcN被設計用於將氨轉化為l-精氨酸，以促進尿素循環，用於治療高氨血癥。第七類：天然微生物羣。“糞菌移植”（腸道菌羣移植, FMT）是將健康人糞便中的功能菌羣,移植到患者胃腸道內而重建新的腸道菌羣,實現腸道及腸道外疾病的治療。**第八類：合成微生物羣。**如GUT-108是11 種細菌菌株的聯盟，用於治療結腸炎，其機制是其可以替代炎症性腸病（IBD）患者某些被降低的功能。儘管目前基於微生物組策略的藥物尚無產品上市，但大量研究發現炎症性腸病、大腸癌、II型糖尿病、肥胖、肝硬化、冠心病、動脈粥樣硬化、風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、抑鬱症、自閉症等眾多疾病與人體微生物組密切相關，微生物組學在藥物發現中的應用已經成為全球研發熱潮。 PONY譜尼生物醫藥擁有上海和北京兩大生物醫藥基地以及湖北原料藥廠生產基地，是集藥物設計、藥物合成、工藝開發、藥物生產、藥物活性篩選、製劑研究、藥效學評價、藥代動力學評價、毒理學評價以及新藥註冊為一體的綜合技術平台，具備CMA、CNAS資質，按照GMP、GLP執行，並得到了國內和國際藥品管理部門的認可。實驗室核心研發人員均為擁有多年國際大型藥企、CDMO研發經驗的海歸博士和國內藥物領域資深專業人士。