“被迫失敗”如何引發抑鬱？“兩鼠相爭”揭開抑鬱背後神經機制_風聞

來源：中國科學報

小鼠鑽管測試示意圖。課題組供圖

如今，抑鬱症變得越來越常見，全球超3.5億人被抑鬱症困擾，但人們對它背後的發病機制知之甚少。

浙江大學醫學院教授胡海嵐團隊歷經6年實驗，建立了優勢等級下降導致抑鬱樣行為的動物模型，並揭示了這一過程中的關鍵神經機制。相關成果近日發表於《細胞》。

王者的“滑鐵盧”

優勢等級在人類社會與動物世界中普遍存在。

在實驗室場景測試動物優勢等級地位方面，胡海嵐團隊早在2011年就在《科學》發表相關論文，首次引入並標準化了“鑽管測試”的方法——通過在管中的輸贏判斷小鼠的優勢等級。研究人員讓兩隻小鼠在僅容一隻小鼠通過的管道中相遇，狹路相逢“優”者勝，等級高的小鼠會在30秒內將對方逼退。

無論是人類還是動物，社會等級都對其身心健康有着重要影響。動物行為學家珍·古道爾通過對黑猩猩的細緻觀察，發現原本處於高等級的黑猩猩在“退位”後會出現絕食、停止社交等抑鬱相關行為。

一項關於美國移民的研究表明，移民後人們的社會地位往往會下降，這類人患抑鬱症的風險是正常人的近3倍。

對於上述現象背後的腦機制，胡海嵐感到十分好奇。

“90%的人患抑鬱症是由社會（社交）因素引發的，優勢等級地位作為社會因素的重要方面，是我們研究抑鬱症的一個突破口。”論文通訊作者胡海嵐説，第一步是要在實驗室構建能模擬這一過程的動物模型。於是，“鑽管測試”中勝出的“王者”阿爾法成了“天選”之鼠。

在新的鑽管測試中，研究人員悄悄堵住了處於劣勢的“鼠小弟”身後的通道。很快，“鼠小弟”發現沒有退路，只能硬着頭皮向阿爾法推擠。來回多次推擠後，阿爾法退出管道。

經歷連日的“被迫失敗”，阿爾法失去了往日的霸氣，即使在沒有人為干涉的情況下，“王者”也主動為“鼠小弟”讓道。回到日常羣居生活，阿爾法也傾向於將昔日的“寶座”——相對温暖的位置讓給“鼠小弟”。當然，這也是科學家測試其優勢等級的一項實驗。

“這説明它喪失了原來的優勢地位。”論文第一作者範鄭曉説。隨後進行的實驗顯示，阿爾法出現了明顯的抑鬱樣行為。範鄭曉説，小鼠阿爾法的經歷從某種程度上模擬了人類世界優勢地位下降導致抑鬱症的情況。在這個全新的動物模型上，研究人員得以進一步開展實驗，研究其背後的神經機制。

“被迫失敗”如何引發抑鬱

阿爾法為何會有這些變化，科學家需要“深入”小鼠的大腦。

範鄭曉介紹，他們首先通過實驗排除了單純“連續輸”的原因。原本等級較低的小鼠即使連連輸給比自己等級高的小鼠，也不會產生抑鬱。抑鬱樣行為發生且只發生在優勢地位“速降”的高等級小鼠身上，這一情況提示，抑鬱原因可能與預期和現實之間的落差相關。

1997年，英國劍橋大學神經科學教授Wolfram Schultz和同事提出“獎賞預測誤差”理論。當個體沒有獲得預期中的獎勵時，大腦負責讓人愉悦的“獎賞中心”VTA會被抑制，從而產生一種厭惡情緒。

一系列實驗後，胡海嵐團隊認為“獎賞預測誤差”正是外部經歷引發大腦變化的“導火索”，它介導了由社會地位下降而引發的抑鬱樣行為。

“在被迫失敗的情境中，高等級小鼠對獲勝有較高的預期，意外失敗後，心理落差會產生負性的獎賞預測誤差。而低等級的小鼠對獲勝的預期較低，失敗並不會帶來心理落差。”範鄭曉説。

研究團隊多次“覆盤”“皇冠掉落”的局勢，並通過光纖實時追蹤小鼠特定腦區的鈣活動與神經電活動信號。經過一系列實驗，相關神經機制逐漸清晰起來：小鼠大腦中海馬體下方一處叫外側繮核的核團是大腦的“反獎賞中心”，它會被很多負性刺激激活。

胡海嵐團隊在之前的研究中指出，外側繮核腦區過度活躍會誘發抑鬱樣行為。在這項最新研究中，這一腦區被證實是“被迫失敗”觸發大腦變化的關鍵腦區。

當高等級小鼠遭遇“被迫失敗”時，“獎賞預測誤差”效應會激活下丘腦外側區，它的活躍將進一步激活下游的外側繮核。屢次經歷“被迫失敗”的小鼠腦中的外側繮核被顯著激活、簇狀放電頻率升高，繼而引發抑鬱樣行為。

與此同時，負責編碼社會競爭的腦區——內側前額葉皮層（mPFC）興奮性神經元活性降低，這導致小鼠表現出“自我降級”的行為。“RPE介導的外側繮核激活是競爭挫敗引發抑鬱狀態的神經機制。”範鄭曉説，有趣的是，如果通過光遺傳學技術抑制小鼠腦中外側繮核的神經元活性，高段位小鼠在遭遇“被迫失敗”後較少表現出抑鬱行為。

助抑鬱小鼠重回巔峯

通過操控“鼠王”阿爾法經歷“被迫失敗”，研究團隊成功建立了基於心理應激的抑鬱症動物模型，並刻畫了調控這一過程的神經機制。“鼠王”阿爾法，站在了社會等級與抑鬱症兩大研究領域的匯流處。

“鑽管測試”是一種非暴力的社會競爭，小鼠阿爾法的經歷模擬了人類社會中的競爭動態，有望幫助人們認識和干預這類社會因素導致的抑鬱症。

以往的研究認為，抑鬱狀態在進化上具有一定的積極作用。代表性觀點是20世紀60年代提出的“抑鬱症的社會競爭假説”，認為抑鬱狀態有利於社會結構穩定：競爭中挫敗的抑鬱個體規避競爭，可以避免更多競爭帶來的傷害，減少社會內耗。

“我們的工作在實驗層面復現了這一現象。”範鄭曉説，激活小鼠的外側繮核腦區可以顯著抑制前額葉皮層興奮性神經元的發放，從而穩定誘導小鼠社會等級下降，迴避競爭。

研究過程中，團隊首次注意到了“社會腦”與“情緒腦”之間的密切互動：激活內側前額葉皮層腦區能重新激發起小鼠的“鬥志”，使之在鑽管測試中反敗為勝，連續經歷這樣的勝利，小鼠的抑鬱樣行為逐漸緩解。

故事的結尾，那隻經歷了數輪“被迫失敗”的小鼠阿爾法，又在研究人員的幫助下“重回巔峯”。“這一發現為抑鬱症的干預治療提供了啓示。”範鄭曉説。