藥物研發中的新技術和新方法概覽_風聞

PONY譜尼測試 2023-02-15 08:00 發表於北京

 

隨着分子生物學、結構生物學的快速發展，小分子藥物發現進入基於靶點的藥物設計時代。科研人員能夠基於某個靶點進行高通量篩選，在計算機的輔助下進行合理優化，使得藥物的研發變得清晰明瞭。而高通量篩選、虛擬篩選、基於結構的藥物設計以及基於片段的藥物設計逐漸成為小分子藥物研發的常見技術，這些技術取得了很大的成功，至今仍然在不斷豐富和發展中。藥物研發領域也出現諸多新技術和新方法，比如人工智能（Artificial Intelligence，AI）技術、DNA編碼化合物庫（DNA Encoded Compound Library，DEL）技術、基因編輯技術（gene editing，GE）、靶向蛋白質降解(Targeted protein degradation，TPD)技術等， 這些新技術和新方法的出現和發展，為新藥研發帶來了新的技術手段，賦能藥物靶點發現、化合物篩選等環節，可大大提升新藥研發的效率，為降本增效提供可能。

 

 

AI用於藥物發現是基於計算機輔助藥物設計，然後結合化學信息、生物信息中的大量數據建立優質的機器學習模型，在靶點篩選、分子結構/化學空間分析、配體-受體相互作用模擬、藥物三維定量構效關係分析等過程中指導先導化合物的發現和優化。AI的發展可以幫助提取這些大型生物醫學數據集中存在的有用特徵、模式和結構。在確定和驗證了合適的靶點之後，下一步是尋找合適的藥物或類藥物分子，這些分子可以與靶點相互作用並引起所需的反應。在大數據時代，通過支配海量的大型化學數據庫，協助尋找針對特定靶點的完美藥物。

 

DEL技術成為了當前藥物研發的新興技術平台。現代的DNA編碼化合物庫通常在液相中構建，主要流程為將預先設計好的寡聚核苷酸序列作為標籤，對化學分子基元進行編碼，利用組合化學的原理進行DNA編碼化合物庫的構建。**人們可以利用DNA編碼化合物庫，針對微量的疾病靶標進行基於親和力的篩選，真正實現高通量、快速、高效的小分子-蛋白質相互作用鑑定與識別。**完成篩選流程後，DNA條形碼發揮其編碼的功能，通過測序技術可對得到的化合物信息進行解碼。

 

基因編輯技術在小分子藥物研發中應用廣泛，涵蓋小分子藥物研發全流程。從候選分子篩選、藥理學研究、毒理研究到轉化醫學都可藉助基因編輯。基因編輯技術可以從基因組水平編輯目的基因，可高度模擬疾病機制和進展狀態，極大簡化了建模流程、縮短建模週期。基因編輯技術可進行染色體重排，為血液瘤提供疾病模型。而且利用基因編輯技術可發現全新藥物作用靶點，豐富小分子藥物產品管線。

 

 

TPD憑藉其靶標蛋白限制小、特異性高以及作用時間快等多種優勢，將在藥物研發領域開創新的紀元。**首先TPD作用靶點豐富，不依賴於傳統小分子抑制劑“佔有驅動”的作用方式，而是採用“事件驅動”方式，使其作為靶點的蛋白限制更少。其次TPD對高親和力配體結合的依賴性降低，同時，靶向降解是一個催化過程，作用速度更快，TPD通常會在幾分鐘到幾小時內快速耗盡目標蛋白，單個降解劑可以降解多個目的蛋白，更容易發現具有低納摩爾效力的候選藥物。**而且特異性更高，致病變體蛋白與正常蛋白在空間結構存在差異，TPD藥物可以基於此結構差異，在不影響正常蛋白功能的前提下，選擇性結合並引起某種致病變體蛋白的降解。最重要的是，TPD可以募集靶點參與多個蛋白降解過程，從而降低耐藥性的產生。

 

PONY譜尼生物醫藥擁有上海和北京兩大生物醫藥基地以及湖北原料藥廠生產基地，是集藥物設計、藥物合成、工藝開發、藥物生產、藥物活性篩選、製劑研究、藥效學評價、藥代動力學評價、毒理學評價以及新藥註冊為一體的綜合技術平台，具備CMA、CNAS資質，按照GMP、GLP執行，並得到了國內和國際藥品管理部門的認可。實驗室的核心研發人員均為擁有多年國際大型藥企、CDMO研發經驗的海歸博士和國內藥物領域資深專業人士。