與FDA屢唱反調，“智囊團”委員會在想什麼_風聞

你可能再也找不出一家，如FDA一般，擁有世界級權威和聲望的同時，質疑與謾罵纏身的公權機構了。

既以全球最嚴格、體系最完勝的藥物監管機構而著稱，成為全球醫藥監管的風向標，也有無數“黑歷史”。有研究發現，FDA平均每11.7年就有三種已批准的藥物因安全性問題被停止上市。

最近的黑歷史，或許要屬阿爾茲海默症新藥Aduhelm。FDA頂着專家諮詢委員會全盤否定的壓力放行，而不到一年，Aduhelm就因效果存疑、治療費過高而走向退市深淵……

既得利益者的重重阻饒，急切尋求新藥治病的洶湧民意，圍繞金錢、權力、疾病與生命，FDA需要再三權衡。

相比之下，FDA背後的智囊團——FDA專家諮詢委員會，需要考慮的就簡單許多。

他們的核心標準只有一個，那就是以患者為中心，永遠銘記製藥的初衷是為了人。

也是如此，FDA專家諮詢委員會給出的意見，時不時也會與FDA的想法相左，大唱反調。

大部分情況下，委員會還是會影響FDA的決策。可以説，正是在FDA專家諮詢委員會的協同下，FDA能夠不斷調整，為美國的創新藥打造一個自由與嚴謹同在的研發環境。這於當下國內創新藥的發展與監管，也不失為一重要啓示。

/ 01 /被FDA質疑的Polivy

新藥上市向來不是一件容易的事情。

最近，FDA就給羅氏的CD79b ADC藥物Polivy潑了一盆冷水。三期臨牀雖達到了終點，但FDA質疑Polivy三期臨牀數據不足以支撐其獲批上市。

FDA的質疑並不意味着Polivy獲批無望，但其上市之路必然不會太順利。

實際上，Polivy並不算是一款新藥，早在2019年Polivy就獲得FDA批准，用於二線治療瀰漫大B細胞淋巴瘤(LBCL)。

不過，鑑於LBCL二線治療高手雲集且想象空間有限，Polivy銷售並不算理想，2022年收入僅為5億美元。

為了獲得更大的想象空間，羅氏意在用Polivy替換當前LBCL一線療法R-CHOP（利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新鹼、潑尼松）中的長春新鹼（O）。

按照傑富瑞分析師測算，如果進攻一線療法之路順利，Polivy的銷售峯值將達到20億美元。不過，Polivy的擴張之路遇到了最大的阻礙，即FDA對Polivy一線治療LBCL的三期臨牀數據表示質疑。

首先，FDA表示，與目前的標準治療對照組相比，Polivy給患者帶來的PFS（無進展生存期）獲益不明顯。

在這項名為POLARIX的三期試驗中，相比對照組，Polivy組1年和2年的PFS率改善分別為4.1%和6.5%，實驗組和對照組的PFS率的差異並不大。因此，FDA認為Polivy帶來的PFS改善是否具有臨牀意義，有待商榷。

其次，與對照組相比，Polivy組缺乏OS（總生存期）改善。

在最終的OS分析中，中位隨訪39.7個月時間後，Polivy組未能證明具有統計學意義的OS獲益。更糟糕的是，試驗中最大的患者亞組，DLBCL NOS亞型患者的HR=1.02（風險比）。

風險比是評估試驗組與對照組相比，發生終點事件的風險的比值。HR大於1意味着，相比標準治療，Polivy組方案的療效更差，增加了2%的疾病進展或死亡風險。

也就是説，Polivy可能會給這部分患者帶來反作用。

最後，FDA表示，這項研究中的其他終點指標，雖有支持作用，但仍有侷限性。

EFS（無事件生存期）結果雖有統計學顯著性，但2年獲益程度僅為6.2%，獲益較為有限。而CR（完全緩解）率，p值為0.1557。通常情況下，0.05的p值被認為是可接受錯誤的邊界水平。而在該統計中，p值為0.1557，這也就意味着CR率的差異均無統計學意義。

不過，不管怎麼説，這項臨牀實驗還是達到了臨牀終點，只不過數據沒那麼好。那麼。到底批不批，FDA也犯起了選擇困難症。

/ 02 /被FDA委員會力挺的Polivy

藥品監管涉及的學科眾多，有時候面對紛繁複雜的新藥，監管部門也會顯得力不從心。所以，面對一些拿不定主意的案例時，FDA就會求助“智囊團”專家諮詢委員會。

專家諮詢委員則以聽證會的形式，就FDA糾結或存有爭議的問題進行公開討論和投票表決，來向FDA提出建議。雖然“智囊團”的結論不具法律效力，但FDA基本上不會違背外部專家組投票的結果。

這一次，關於是否批准Polivy用於LBCL一線治療，FDA向諮詢委員會發出了求助。

3月9日，FDA腫瘤藥物諮詢委員會以11票對2票的投票結果，支持Polivy替代長春新鹼成為LBCL一線組合療法中一部分。

這種支持，與FDA對Polivy的質疑形成了鮮明的對比。那麼，諮詢委員會為何會以高票支持Polivy呢？答案，或許在於Polivy真正滿足了未滿足的臨牀需求。

雖然從PFS數據上來看，Polivy給患者帶來的獲益並不算太明顯，但不可否認這一臨牀試驗的確獲得了積極的結果。

要知道，在過去的20多年裏，研究人員嘗試過多種藥物來提高LBCL一線治療的臨牀數據，但幾乎都以失敗告終。所以，這次Polivy的臨牀數據，哪怕只獲得了微小的勝利，在LBCL一線治療領域也頗具意義。

關於FDA質疑PFS數據，希望看到OS數據的顧慮，諮詢委員會的考量是，如果等到OS數據出爐，可能還需要大約10年時間。在這期間，那些期望降低2年內疾病進展的患者無藥可用。並且，若10年後數據證明Polivy具有價值，那麼會讓不少患者錯過一款更有效的藥物，耽誤患者的治療。

對於諮詢委員會來説，一款藥物如果能夠治癒更多的患者，那就算是一場勝利。

此外，Polivy能夠獲得諮詢委員會專家們的支持，在於其能夠減少患者對後續治療的需求。

LBCL是一種極易復發的血液腫瘤，高達40%的患者在初始治療後難以治癒或出現復發。目前針對這些復發患者可用的治療手段並不多，預後也並不好。因此，藥物能否減少治療後的復發，也是專家委員會頗為在意之處。

在原本的一線治療方案中，有30.3%的患者需要進行後續治療，而在Polivy治療組，這一數字為22.5%。

在諮詢委員會看來，改善LBCL護理，可能需要從看似很小的增量開始，但要像Polivy具有臨牀意義和統計學意義。

當然，諮詢委員會的支持並不代表Polivy一定能夠獲批，最終的決定權，還是在FDA手上。但在大部分情況下，FDA的決定還是與諮詢委員會的決定相同。

有諮詢委員會的撐腰，Polivy獲批的幾率會更大一些。

/ 03 /FDA諮詢委員會的算盤

Polivy最終能否獲批，答案預計將在一個月後揭曉。

而圍繞着Polivy的質疑與支持，讓我們看到了FDA諮詢委員會在新藥評審方面的態度。很簡單，即藥物能否為患者帶來真正的獲益，即使有限。

對待能夠真正給患者帶來臨牀獲益的藥物，委員會的態度就是支持。比如，當初新冠疫情伊始，面對從未運用到人類身上的mRNA疫苗技術，委員會就全體投了通過票。

通過的原因也很簡單，委員會認為mRNA疫苗收益大於風險。後來的事也證明了，FDA專家諮詢委員會當時的決議是正確的。

而對待那些患者獲益不明的藥物，委員會的態度也很明確，就是拒絕。

比如，針對渤健的阿爾茨海默症藥物aducanumab。在聽證會上，委員會圍繞四個討論aducanumab效果的問題進行了投票，最終結果都認為aducanumab不能給患者帶來臨牀獲益，因此，委員會也對這款藥物提出了反對上市的建議。

在FDA罔顧委員會建議，為aducanumab開了綠燈後，委員會認為FDA的決定在科學和臨牀方面都是站不住腳的，甚至有三位委員會專家憤然離職。

從上述案例，我們不難發現，FDA諮詢委員會堅守的原則，是以患者為中心、滿足臨牀未滿足需求。

“滿足臨牀未滿足需求”，這句話説起來容易，也可以出自任何人之口，但真正能夠了解並引領創新藥潮流的可能是FDA、委員會中為數不多的幾個人。而比他們更具權威的是真實的臨牀用藥數據，選擇適合的患者、適合的適應症，確保藥物的有效性、安全性，這是所有創新藥企的最高使命。

製藥的目的是為患者服務，目前，國內醫藥政策持續收緊、標準一再提高，持續向FDA等製藥領域最高監管標準靠攏。

但實際上，除了嚴格這一標準，FDA專家諮詢委員會面對新藥鬆弛有度的態度，對於我們或許也有一定的借鑑意義。

在今年召開的兩會上，有藥企便建言，希望在藥品審批無先例可參照時，可以組建專家顧問團隊，公開透明地討論和辯論，最終通過專家投票的方式給出建議，CDE再酌情決定。

這不難理解，在藥企眼中，當下正處於萌芽階段的創新藥，不僅需要嚴格的標準，也需要温柔的鼓勵。

當然，一切的前提是，以患者為中心，滿足臨牀未滿足需求。