進口五聯有侷限，國產疫苗可圈點_風聞
疫苗与科学-疫苗与科学官方账号-03-13 08:09
先説個題外話：
自從華為公司被卡脖子以來，很多中國高科技企業被納入美帝制裁清單。美帝還搞了一個完全不講理的長臂管轄，台灣、荷蘭、日本、韓國的高端芯片和製造高端芯片的光刻機都被管得服服帖帖，沒法向中國提供。
這種新聞看多了，陶醫生有時忍不住瞎想：疫苗也是高科技，中國也有不少進口疫苗。會不會有一天，敵人把圍剿中國的黑手伸到疫苗領域，搞斷供呢？
還好，中國疫苗企業也很爭氣，在大多數疫苗種類上已經實現了國產化。
以前中國沒有宮頸癌疫苗，現在已經有了兩個國產2價疫苗，還有3價、4價、9價、11價疫苗的研發管線已經排得滿滿；以前中國沒有肺炎結合疫苗，現在也有了兩個國產13價疫苗。其他的單病疫苗，中國幾乎全有，還多了兩個全球唯一的戊肝疫苗和手足口疫苗（EV71病毒）。
現在，中國疫苗領域落後的只有多聯疫苗了。
中國2010年才引進五聯疫苗，而在此之前，五聯疫苗上世紀就已經在很多發達國家使用了。目前，一些發達國家已經用上了六聯疫苗。七聯疫苗2011年開始就已經在波蘭、加拿大、法國和德國開展臨牀試驗了。
2014年發表的嬰幼兒七聯疫苗研究（疫苗名稱佔2/3文題）
中國國產疫苗裏，目前聯數最多的是2012年才上市四聯疫苗，來自康泰民海。該四聯疫苗為白-百-破-HiB疫苗，分別預防白喉、百日咳、破傷風和B型流感嗜血桿菌感染。
多聯疫苗可以由N種單病疫苗排列組合，導致實際的多聯疫苗品種之多，看了讓人皺眉頭。
不談三聯以下的疫苗，已上市的四聯疫苗還有麻-腮-風-水痘，白-百-破-HiB，白-百-破-脊灰，白-百-破-乙肝；五聯疫苗有白-百-破-HiB-乙肝，白-百-破-HiB-脊灰，白-百-破-脊灰-乙肝；六聯疫苗目前只有白-百-破-HiB-乙肝-脊灰。
看出來了麼？這些多聯疫苗大多數以白百破疫苗為基礎進行擴展。
白百破疫苗裏的百日咳疫苗有5種技術路線，白喉疫苗也有兩種劑型規格。兩者再排列組合，導致多聯疫苗細分種類之多讓人望而興嘆。
這些細分種類用中文表達的話，完全看不出來，英文可以有大小寫以及加前綴等方式表示，就比較直觀了。
百日咳疫苗的英文首字母是P，可以分為wP和aP，分別表示全細胞疫苗和無細胞疫苗。無細胞疫苗還能進一步分為4種情況，共存化、二組分、三組分和四組分疫苗，這種細分，英文縮寫也無能為力，只能看説明書。
白喉疫苗的英文首字母是D，分為D和d，前者是常規劑量的白喉疫苗，後者是減少劑量的白喉疫苗。
這麼一來，中文五個漢字的白百破疫苗，用英文縮寫就有4種表達：DwPT、DaPT、dwPT、daPT（破傷風疫苗是T，還好T沒分大小寫）。
暈了沒？這還沒完，要知道aP還有4種類型沒能表示出來呢。實際白百破疫苗的再細分種類可以達到10種之多。
上面這些疫苗分類內容確實很枯燥燒腦，但屬於理解多聯疫苗的基礎知識，所以我不厭其煩地解釋，請大家理解，下面進入正中國用了13年的進口五聯疫苗，有怎樣的侷限性呢？
前面説了，國際上有3種現役五聯疫苗，中國引進的是白-百-破-HiB-脊灰，我要談一下其中有爭議的脊灰疫苗和百日咳疫苗。
關於脊灰疫苗
一、性價比
大家都知道，預防小兒麻痹症的脊灰疫苗，屬於免疫規劃疫苗，在我國免費接種。2016年之前，我國免費接種的脊灰疫苗只有口服活疫苗（OPV）。然而脊灰活疫苗有兩個致命缺點：
對個人的缺點是，有1/25萬的概率導致兒童終生殘疾（參見：史上最糟首例：脊灰疫苗先打針再口服，還是殘了！）；
公共衞生的缺點是，活疫苗病毒會在環境中變異，變成疫苗衍生病毒，其致病力與脊灰野病毒沒有實質區別，已經成為全球消滅脊灰的重大障礙（參見：消滅脊灰遭重挫：循環型疫苗衍生病毒全球多地暴發）。換句話説：只要還在使用活疫苗，脊灰就無法被消滅。
於公於私，繼續使用脊灰活疫苗都不是一個好主意。脊灰滅活疫苗（IPV）則完全克服了活疫苗的這兩個缺點，除了略貴些，其他沒毛病。
脊灰滅活疫苗作為替代活疫苗的自費疫苗，2009年起在中國使用，2015年開始實現國產化。進口五聯疫苗裏的脊灰疫苗，也是滅活疫苗。
2016年，我國響應世界衞生組織全球消滅脊灰的號召，啓動了脊灰滅活疫苗取代活疫苗的歷史進程。
脊灰疫苗共需接種4劑。全國範圍2016年起執行1劑滅活疫苗+3劑活疫苗，2020年起到目前為止，執行2劑滅活疫苗+2劑活疫苗。
上海作為中國最發達和最與國際接軌的城市，2016年起步就是2劑滅活疫苗+2劑活疫苗，2020年起則4劑全部改為滅活疫苗，成為中國首個徹底消除活疫苗風險的省級行政區劃。
問題來了：政府開始提供免費脊灰滅活疫苗，選擇五聯疫苗還划算麼？
在中國免費接種脊灰活疫苗的時代，自費接種含有脊灰滅活疫苗的五聯疫苗，可以避免1/25萬的終生殘疾風險，這種選擇沒有任何問題。當官方開始提供越來越多劑次的免費脊灰滅活疫苗時，自費接種五聯疫苗的性價比就越來越低了。
五聯疫苗目前的供貨價為599元/劑，國產四聯疫苗為368元/劑。如果在上海地區選擇選4劑四聯+4劑免費脊灰滅活，則比選擇4劑五聯要節省924元。在上海以外地區，選4劑四聯+2劑免費脊灰滅活+2劑自費脊灰滅活（國產168元/劑，進口178元/劑），那也要比選4劑五聯至少節省568元。
當然，如果不在乎省這點錢，那麼五聯疫苗比【國產四聯+脊灰滅活】的方案少扎幾針，也不錯。
首個國產四聯疫苗：民海生物的美聯吉泰
二、效果略有區別，但不分勝負
以上只是算經濟賬，從疫苗本身來説，五聯疫苗裏的進口脊灰滅活疫苗，與政府免費提供的國產脊灰滅活疫苗，技術上各有千秋，千萬不要有【進口疫苗就是好】的偏見。
五聯疫苗裏的滅活疫苗，使用的是脊灰野病毒；國產滅活疫苗使用的是脊灰疫苗病毒。雖然都是脊灰病毒，但兩者在基因上已經有比較大的區別，導致其疫苗的免疫效果側重也不同。
總的來説，野病毒滅活疫苗免疫效果針對野病毒更好些，疫苗病毒滅活疫苗針對疫苗衍生病毒可能更好些。
問題在於，現在世界上作亂的脊灰病毒，到底是野病毒厲害，還是疫苗衍生病毒厲害呢？看權威統計。
全球消滅脊灰行動網站GEPI
根據世界衞生組織建立的全球消滅脊灰行動網站：2022年全球Ⅰ型野病毒事件只有58起；但Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型的疫苗衍生病毒事件分別有244起、941起和38起，總數為1223起。
野病毒58起 Vs 疫苗衍生病毒1223起，疫苗衍生病毒的威脅比野病毒高了兩個數量級，所以基於疫苗病毒的國產滅活疫苗更有用武之地，不是麼？
不是説進口脊灰滅活疫苗就搞不定疫苗衍生病毒，而是國產滅活疫苗在目前這種疫苗衍生病毒橫行的情況下，讓人更放心些。
在目前的複雜國際形勢下，支持更便宜、效果還更讓人放心的【國產四聯+國產脊灰滅活】不好麼？
百日咳疫苗
説完脊灰疫苗，再啃百日咳疫苗。
嗯，聊百日咳疫苗要啃，因為它比脊灰疫苗複雜多了。陶醫生啃了世界衞生組織的立場文件、《疫苗學》裏的相關章節以及多篇百日咳疫苗使用和研發的綜述，把最精煉的總結告訴大家，請大家聚精會神哈：
1. 基礎研究的侷限性
百日咳疫苗的免疫機制還未完全搞明白，只考慮疫苗產生的抗體而不考慮細胞免疫是片面的，目前的百日咳疫苗和接種程序都有待完善。這是大背景，後面兩點都是對這種侷限性的具體解釋。
2. 全細胞疫苗替代無細胞疫苗不是好主意
百日咳疫苗分為全細胞疫苗和無細胞疫苗。截止2022年，全球194個世界衞生組織成員國裏，65個完全使用無細胞疫苗（主要是發達國家，還包括中國），117個完全使用全細胞疫苗，12個兩種疫苗混合使用。
全細胞疫苗雖然不良反應大，但現已證實其保護效果優於無細胞疫苗，原因可能是全細胞疫苗成分更多，且可以刺激細胞免疫應答。
歷史上很多國家為了安全性而用無細胞疫苗替代全細胞疫苗（包括中國），但代價是人羣的百日咳免疫力下降，疫情反彈風險增加，不得不增加疫苗接種劑次來加強免疫。更不利的消息是，後來的研究發現所謂全細胞疫苗的罕見嚴重不良反應，並沒有被證實。
在發現上述問題後，世界衞生組織叫停了這種替代，但已經完成替代的國家也不可能再用回全細胞疫苗了。
3. 無細胞疫苗類型多，但優劣無定論
無細胞疫苗是指不含百日咳細菌全菌體的疫苗，安全性是高了，但除了菌體外，到底哪些成分能激發最佳的百日咳保護效果呢？竟然還沒有完全搞清楚。
於是，無細胞疫苗又分成了兩派，一派叫共純化疫苗，一派叫組分疫苗。共純化派暫且不表，組分派又分為二組分派，三組分派和四組分派。
所謂組分，包括百日咳毒素（PT），絲狀血凝素（FHA），粘附素（PRN），菌毛蛋白（FIM，還可進一步細分為FIM2和FIM3）。二組分派是百日咳毒素+粘附素，三組分派是二組分+絲狀血凝素，四組分派是三組分+菌毛蛋白（有時也被稱為五組分疫苗，那是把2種菌毛蛋白算2個組分）。
小小的百日咳桿菌非常複雜
這些組分裏，公認百日咳毒素最重要，但其抗體卻並不總是與保護效果呈現良好對應關係；其他三種成分多多少少都有點保護效果，然而涵蓋所有組分的四組分疫苗並未呈現出碾壓性的優勢。所以，目前二、三、四組分疫苗在市場上混戰，不分勝負。在使用組分疫苗多年的一些發達國家，已經確認出現百日咳疫情復燃。
共純化疫苗裏的主要成分是百日咳毒素和絲狀血凝素，粘附素和菌毛蛋白也可能會有一點。還有另一種組分叫凝集原，組分疫苗裏沒有，全細胞疫苗裏有。
從技術上來説，組分疫苗的各成分明確，且精確定量，在可理解性上優於共純化疫苗。共純化疫苗的成分不能精確定量，各種成分都有，有點混沌，但其中凝集原被確認是全細胞疫苗的有效成分之一，而全細胞疫苗已被世界衞生組織確認保護效果優於無細胞疫苗。
目前為止，仍然無法確定哪一種無細胞疫苗能夠提供最高或最持久的保護，這個結論非常重要。也就是説：目前並沒有證據表明組分疫苗優於或不如共純化疫苗，也沒有共識認為組分越多保護效果就越好。
在瞭解到上述背景知識後，我們再來看中國的百日咳疫苗現狀。
首先，中國於2007年擴大國家免疫規劃，使用無細胞疫苗替代了全細胞疫苗。現在看來，這個決定不是好主意，雖然提高了安全係數，但肯定降低了保護效果。
實際上，百日咳復燃已經在中國發生。這可能有兩個原因，第一是無細胞疫苗替代全細胞疫苗，第二是監測敏感性提高了。
下圖可以看到，中國的百日咳疫情在緩慢提升，但和發達國家相比仍然很低，這很可能只是因為我們的監測系統敏感性還不夠，而不是運氣好發病率低。
2001-2019年中、美、日、印百日咳報告發病率
其次，現在中國可用的百日咳疫苗只有無細胞疫苗，國產的只有共純化疫苗（白百破疫苗或四聯疫苗），進口的只有五聯疫苗裏的二組分疫苗。
目前沒有看到五聯疫苗與國產疫苗的百日咳免疫/保護效果的比較研究，也就是説沒有進口疫苗優於國產疫苗的證據，或者説沒有二組分疫苗與共純化疫苗孰優孰劣的證據。
從百日咳全細胞疫苗到無細胞疫苗，業界曾經都以為兩者保護效果相當，但後者安全性會更好，所以都積極用無細胞疫苗替換全細胞疫苗，結果卻發現無細胞疫苗的保護效果不如全細胞疫苗。
從理論上來説，成分與劑量清晰的組分疫苗也應該優於混沌的共純化疫苗，但從中國與全球的疫苗使用情況與百日咳流行病學分析來看，還缺乏這樣的證據。
根據下面這個美國疾控中心2023年2月的疫苗採購清單，美國目前共有七款百日咳疫苗，三聯、四聯和五聯各兩款，六聯一款。可以看到，美國的百日咳疫苗全部為組分疫苗，史克的疫苗為三組分，巴斯德和默克的疫苗為四組分。
有意思的是，巴斯德供美國的五聯疫苗Pentacel為四組分版本，但供中國的五聯疫苗Pentaxim（中文商品名：潘太欣）為二組分版本。Pentacel供美國私立機構的價格為768元，潘太欣供中國自費疫苗市場的價格為599元。
這倒也不意外，畢竟四組分的成本更高。很可能當年公司很糾結，供中國市場到底是二組分還是四組分，考慮到中國的經濟發展水平以及對疫苗的要求不高，最終供的二組分版本。
陶醫生當年知道五聯疫苗還有四組分版本沒有供中國時，頗有點“中國人難道不配用好貨”的不爽，但現在釋然了：畢竟沒有證據表明四組分更好，那就選便宜的吧。
再次，中國百日咳疫苗的起始接種月齡比國際主流晚1個月。
在世界衞生組織的194個成員國中，90%的國家百日咳疫苗起始接種年齡為1.5月齡或2月齡，中國則是3月齡。由於嬰幼兒是百日咳的高風險人羣，所以儘早接種百日咳疫苗非常重要。
目前，所有國產白百破疫苗（包括四聯疫苗）全都只能3月齡起接種。進口的五聯疫苗卻可以2月齡、也可以3月齡起接種，2010年退市的史克公司白百破疫苗也可以2月齡起接種。
史克公司的白百破疫苗英芬立適
似乎存在這樣一道自我枷鎖：國產白百破疫苗或基於其的多聯疫苗，只能3月齡起接種，進口的類似疫苗卻能夠從2月齡起接種。這道枷鎖很可能來自我國幾十年沒變的兒童免費疫苗接種程序：白百破疫苗3月齡起接種。
實際上，兒童免費疫苗接種程序不應該成為新疫苗從2月齡起開始臨牀試驗的阻礙，也不應該成為老疫苗再研究提前到2月齡接種的絆腳石。如果不允許國產白百破疫苗從2月齡起研究，那麼為何就批准進口疫苗這樣做呢？這是國產白百破疫苗急需解決的一個困惑。
從儘早保護兒童的角度，五聯疫苗2月齡起接種是有優勢的。可以2月齡安排接種五聯，之後的3月齡、4月齡以及18月齡，改用【四聯+脊灰】的方案完全沒有問題
本文已經足夠長，該結束了，輕鬆總結：
1. 從省錢的角度，在脊灰疫苗逐步免費的趨勢下，選擇【四聯疫苗+脊灰疫苗】的方案性價比更高；
2. 從效果和安全性的角度，五聯疫苗裏的脊灰疫苗和百日咳疫苗，並沒有比國產疫苗效果更好或更安全的證據，我們應該多支持國產疫苗；
國產四聯苗是五聯苗、六聯苗的基礎
3. 從及時保護的角度，寶寶2月齡接種五聯疫苗，之後改為接種【四聯疫苗+脊灰疫苗】是個好主意，世界衞生組織允許更換疫苗；
4. 如何提高百日咳的預防效果，組分疫苗和共純化疫苗還需要更多比較研究，中國也應該有自己的組分疫苗，還要將起始接種年齡提前至1.5或2月齡；
5. 我國終將實現脊灰滅活疫苗全部4劑都免費，且將來全球消滅脊灰後幾乎不再需要接種脊灰疫苗，所以國產五聯疫苗的發展方向，我建議是在現在四聯的基礎上，去聯合乙肝疫苗而不是脊灰滅活疫苗。