財報季│基石藥業：五座金礦與三種理念_風聞
天府财经网-天府财经官方帐号03-21 14:22
近期實驗猴價格大跌，這是好事，意味着國內創新藥極度內卷的時期正在過去。
根據臨牀痛點理性立項，分子設計與臨牀方案講求差異化，廣泛合作拼海外市場，這些早被跨國藥企驗證過的關鍵理念，終於開始被國內藥企真正地接受。而少量五六年前已深諳此類思維方式的創新藥企，構成了今日賽道上的一梯隊。
人間最美三月天，一梯隊的2022年終評定已有部分放榜：
百濟神州期內營業收入95.66億元且同比增長26.1%，淨虧損136.42億元且同比擴大40%；
再鼎醫藥期內營業收入2.15億美元且同比增長49.0%，淨虧損4.43億美元且同比收窄37.08%；
基石藥業期內營業收入4.81億元且同比增長98%，淨虧損7.6億元且同比收窄55%；
君實生物期內營業收入14.53億元且同比下降63.89%，虧損23.98億元且比2021年擴大16.77億元；
康方生物期內營業收入11.04億元且同比增長422%，淨虧損14.22億元且同比擴大13%；
諾誠健華同比虧損擴大超過10倍，退貨事件餘音繞樑。
上述公司中，基石藥業收入增長幅度排在第二，虧損收窄幅度排第一。數據體現出管理層的責任感和執行力。基石藥業的業績成長性同樣值得關注，西南證券給出預測，2023-2024年營業收入分別為6.55和9.52億元。
抽絲剝繭，我們看到基石藥業手中已有五座金礦，而更值得關注的，是其長期健康發展所依賴的對三種理念的理解與執行。
五座金礦
五座金礦，指的是：三款已上市同類首創的精準治療藥物普吉華®（普拉替尼膠囊）、泰吉華®（阿伐替尼片）和拓舒沃®（艾伏尼布片），一款已上市潛在同類最優的腫瘤免疫治療藥物擇捷美®（舒格利單抗注射液），以及在研且極具治療潛力的全球進展最快三個ROR1ADC之一的CS5001。
1）普吉華®
普吉華®是國內獲批的兩個RET抑制劑之一。RET融合突變與多種癌症的發生發展相關，中國每年新確診的RET突變腫瘤患者約7萬人。普吉華®於2021年3月獲批上市，較同類藥物上市時間快1年半，先發優勢明顯，其他競品尚在臨牀早期階段。
普吉華®已經獲批兩個適應症，最關鍵的一線非小細胞肺癌（NSCLC）適應症有望於2023年上半年獲批，對提升銷售有巨大刺激作用。西南證券的估算是，從23年至26年，每年銷售額分別為4億元、6億元、8.6億元和12.7億元。
2）拓舒沃®
拓舒沃®是國內首款且唯一獲批的IDH1抑制劑。中國每年新確診的IDH1突變腫瘤患者約4.5萬人。拓舒沃®於2022年6月上市，目前獨佔市場，全球範圍內的另一款已獲批同類藥物未申報中國臨牀，其他競品尚在臨牀I期階段。
拓舒沃®在國內已獲批二線急性髓系白血病（AML）適應症。而艾伏尼布是全球唯一獲批一線IDH1突變急性AML的藥物，同時也是全球唯一獲批二線IDH1突變膽管癌的藥物。西南證券的估算是，從23年至26年，每年銷售額分別為1億元、1.4億元、1.9億元和2.6億元。
3）泰吉華®
泰吉華®是國內唯一獲批的KIT/PDGFRA抑制劑。中國每年新確診的PDGFRA外顯子18或KIT突變腫瘤患者約4.5萬人。
泰吉華®目前獲批用於治療攜帶PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）不可切除或轉移性胃腸道間質瘤（GIST）患者，並獲中國首部“系統性肥大細胞增多症診療指南”推薦為一線用藥。西南證券的估算是，從23年至26年，每年銷售額分別為0.4億元、0.8億元、1.7億元和2.3億元。
4）擇捷美®
擇捷美®取得了包括IV期NSCLC、III期NSCLC、胃癌、食管鱗癌和復發/難治性結外NK/T細胞淋巴瘤在內的全部五項註冊性臨牀研究的成功，這是所有進口PD-(L)1單抗未做到的事。NSCLC、胃癌和食管鱗癌都是高發瘤種，NSCLC是全球第1位的癌症死亡原因，胃癌是第4位，食管癌是第6位，三者合計年新發患者人數僅中國就遠超百萬。在這三大癌種上，擇捷美®均開發一線療法。
擇捷美®現在已經獲批用於IV期NSCLC和III期NSCLC，並且獨佔Ⅲ期NSCLC序貫放化療後的鞏固治療PD-(L)1單抗市場，該類患者每年新發4-5萬人，年人均治療費用約10萬元。西南證券對擇捷美®國內銷售額的估算是，從23年至26年，每年銷售額分別為3.4億元、7.1億元、10.1億元和13.2億元。
擇捷美®由輝瑞負責國內銷售，基石藥業獲得里程碑付款和銷售分成。在2022年獨佔的Ⅲ期NSCLC序貫放化療後的鞏固治療市場僅銷售半年的情況下，基石藥業獲得銷售分成近三千萬。值得注意的是，擇捷美®採用了全球發展格局下的定價策略，沒有以低價搶奪市場份額追求短期增長。
更龐大的海外市場是舒格利單抗的重點目標，是重要的利潤來源地，後面談到出海理念時再做解析。
5）CS5001
儘管CS5001是五座金礦最後談及的，卻可能是金品位最高儲量最大的一座。
説ADC是時代寵兒毫不為過，可控的安全性和超高的腫瘤緩解率帶來磅礴的市場潛力。上個月，跨國藥企靶向HER2的DS-8201獲批中國上市，引發全行業激烈討論。數天前，輝瑞以430億美元買下已有數款ADC藥物上市的領先企業Seagen，MNC對該領域的卡位賽已近白熱化。
CS5001是靶向ROR1的ADC，進度全球前三，且是國內在研品種中唯一進入臨牀階段的。由於ROR1靶點的廣譜抗癌潛力，這類ADC的前兩款在臨牀階段的交易價值已超過十億美元。默沙東以27.5億美元收購了VelosBio公司，其主要產品為VLS-101（處於臨牀Ⅰ/Ⅱ期）；勃林格殷格翰以超過14億美元的價格收購NBE-Therapeutics的所有股份，從而獲得後者的主要新藥NBE-002及其ADC平台。VLS-101和NBE-002都是靶向ROR1的ADC。
而CS5001有不同於前兩者的差異化設計（後文中詳細分析），並在轉化醫學研究和臨牀前研究中已顯示巨大治療潛力，潛在交易價值更高。在剛剛舉行的第十三屆世界抗體偶聯藥物大會(World ADC London)上，基石藥業以口頭報告形式公佈CS5001轉化醫學研究數據：針對癌細胞系的研究結果顯示，CS5001在表達ROR1的血液瘤和惡性實體瘤細胞系均展現出較強的細胞毒性；CS5001在多種細胞株移植瘤（CDX）和三陰性乳癌的人源性異種移植小鼠模型（PDX）中顯示出ROR1靶點依賴的顯著抗腫瘤活性。
CS5001正在開展I期劑量遞增研究，有望在今年披露初步數據。一旦療效數據達到MNC的預期，CS5001的管線交易價值必然遠超十億美元。
基石藥業的發展之路並不侷限於這五條最重要的產品管線。像三特異性抗體分子CS2006正在進行首次人體試驗，臨牀前研究表明其具備成為同類最佳4-1BB激動劑以及下一代PD-(L)1抑制劑的潛力，隨時可能成為一座新的金礦。並且，基石藥業正在利用模塊即裝即用的生物特異性，持續推進超過十項發現階段項目，預計有兩至四個項目在2023年成為進入PCC階段，後勁源源不斷。
對三種理念的執行
理論是實踐的先導，思想是行動的指南。MNC也好，基石藥業等新興生物技術公司也罷，如何在激烈的市場競爭中可持續地打造優質項目，如何充分發掘市場潛力，基本邏輯是一致的，但知易行難。基石藥業做的不錯。
（一）根據臨牀痛點理性立項
最大的臨牀痛點是無藥可用，其次是現有療法的藥效和/或安全性不好。能解決臨牀痛點的創新藥，其治療地位必然是顛覆性的，藥企也能取得穩定長期的回報。而毫無差異化和優勢的情況下跟風立項，這就是不理性，最終由投資者買單。
基石藥業的普吉華®、泰吉華®和拓舒沃®，全部是國內同靶點首個上市的創新藥，在它們之前，對應基因突變或表達異常的患者就是無靶向藥可用。這種立項很好，但必須配合快速推進能力，因為無藥可用是公開狀態，有實力介入的藥企很多。
基石藥業的選擇是商業合作共同開發，即快速引進海外在研品種，綜合考慮療效、安全性和開發階段，以過人的前瞻性預判成藥可能，以合理的條件談下合作，以強大的臨牀執行力推動完成臨牀研究，最終實現領先對手1-2年上市，取得先發優勢，這就是“基石速度”的本質，也是團隊多背景、綜合決策能力與長期行業經驗的複合成果。基石藥業用這種方式已經成功奪旗三次，未來或可複製。
基石藥業擇捷美®是國內第十二個進入人體試驗的PD-(L)1單抗，其實那時類似作用機制的藥物開發已經面臨紅海，這是國內生物技術公司批量崛起時的特殊情況，畢竟PD-(L)1單抗是十年來最有效的免疫療法，但先行者帕博利珠單抗（K藥）和納武利尤單抗（O藥）在諸多腫瘤領域應答率不足，且進口價格存在不可承受之重，患者對生存的追求給後來者留下了發展空間。
（二）分子設計與臨牀方案講求差異化
儘管起步較晚，擇捷美®卻能夠在發病率最高的NSCLC領域進入第一梯隊，它是全球首個覆蓋III期和IV期NSCLC全人羣的PD-(L)1單抗。IV期NSCLC上，擇捷美®的療效數據與當前臨牀首選的K藥不相上下，且註冊性臨牀研究已證實OS獲益，完全可以成為晚期NSCLC的首選免疫療法。III期NSCLC上，擇捷美®的療效數據與金標準度伐利尤單抗（I藥）高度一致，且註冊性臨牀研究證實PFS獲益，擇捷美®還獨佔序貫放化療後III期NSCLC鞏固治療市場。
縱觀開發歷程，擇捷美®在五個適應症上五戰五捷（圖二），而K藥和O藥分別完成了3個，I藥完成了2個，阿替利珠單抗只完成了1個；從成功率角度講，只有擇捷美®做到了所有適應症都是一次即取得研究成功。這一切成就在於差異化的分子設計與臨牀方案。
擇捷美®具有差異化的分子結構。擇捷美®作為全人源全長的IgG4單抗，能最大程度地減少抗藥物抗體，且是唯一天然缺失ADCC/CDC活性的PD-L1抗體，在作用機制上與PD-1抗體和其他PD-L1抗體均有差異，在具有更好的安全性的同時，可避免不必要的T細胞受損，更獨特地保留ADCP活性，可引起巨噬細胞直接吞滅腫瘤細胞，加強長期抗腫瘤能力。
在擇捷美®臨牀研究中，基石藥業採用了創新性劑量遞增策略，以適應性I/II期臨牀設計順利實現從劑量遞增到多個POC研究的無縫過渡；在IV期NSCLC適應症上，通過一個註冊性臨牀而非業界常規的兩個，來完成兩個組織學亞型的研究，縮短開發時間近2年；在III期NSCLC適應症上，創造性地在同一註冊性臨牀中入組經同步放化療和經序貫放化療兩類患者，節約開發時間約6年。IV期和III期NSCLC的註冊性臨牀研究在全球權威學術期刊《The Lancet Oncology》同期發表，代表國際學術界對基石藥業臨牀開發差異化和創造性的高度認可。
CS5001則是基石藥業分子設計差異化的另一個代表。首先其靶點選擇就符合理念一，不去湊Her2、Claudin18.2這種國內已有二十家參與的熱鬧。其採用全人源單抗而非前兩個同類藥物的人源化單抗，免疫原性更低，減少ADC進入人體循環系統後而尚未結合腫瘤細胞前的損耗；細胞毒小分子選用靶向DNA的吡咯並苯二氮卓類（PBD)分子，而非靶向微管蛋白的MMAE分子，相等毒性劑量下療效更高；最關鍵的LINKER為專屬腫瘤選擇性可降解連接子，在血清中高度穩定，而被腫瘤細胞內化後可迅速被切割。
CS5001只在到達腫瘤後，被腫瘤細胞內吞後，在溶酶體中其連接子被在腫瘤細胞中高表達的特異性酶切割釋放PBD前毒素，繼而PBD前毒素在腫瘤細胞內被激活，從而殺死腫瘤細胞。這種連接子加前毒素的“雙控”機制有效地減少與傳統PBD載荷有關的毒性問題，而獲得更大的安全窗口。此外，CS5001利用定向偶聯技術獲得精準的藥物抗體比率，便於實現均質生產及大規模生產。
這些獨樹一幟的設計有望帶來更寬的治療窗口和更佳治療效果（圖三），也是CS5001成為潛在同類最佳、取得類似擇捷美®臨牀成就的底氣。
（三）廣泛合作拼海外市場
生物技術公司要轉變為大藥企，產品就得撐起營收和利潤，但實現理想的最大障礙在市場端：國內市場紛亂複雜，國際市場更是風雲變幻。
基石藥業對自己商業化的路徑設計非常明智：對於產品獨特性最強、把握度最高的腫瘤靶向藥物市場堅持自己動手；對於混雜的國內腫瘤免疫市場，與輝瑞和恆瑞這樣的巨無霸共同開發，充分利用夥伴的團隊優勢和既有地位，獲取銷售分成；對於政策壁壘高、市場環境陌生但有巨大潛力的國際腫瘤免疫市場，找到能接受合理條件的外國藥企進行合作，儘快實現市場準入，關鍵就是搶時間。
前瞻性一直是基石藥業最值得稱讚的優點之一。早在兩年半之前，基石藥業就與戰略合作伙伴EQRx達成了協議，轉讓了舒格利單抗和PD-1抗體CS1003的海外權益。考慮到歐洲對待中國創新藥的政策環境比美國相對友好，歐洲人口佔世界人口的9%而腫瘤負擔佔全球腫瘤負擔的25%，且有預測數據到2025年歐洲PD-(L)1抗體銷售規模大約157億美元，出海必定首選歐洲。
舒格利單抗所開發的適應症與歐洲市場也較為匹配。2018年歐洲新發肺癌確診47萬，死亡38.8萬，大部分是III期和IV期NSCLC；胃癌是歐洲癌症死亡的第六大原因，每年大約有13.6萬例胃癌被確診，東歐的胃癌發病率僅次於東亞，位居全球第二；英國食管癌發生率位於歐洲之首。
在准入層面，英國脱歐後，爭取歐洲市場至少要向英國藥品和醫療保健用品管理局（MHRA）和歐洲藥品管理局（EMA）提出上市許可申請（MAA）。EQRx在2021年與英格蘭國家醫療服務體系建立了長期戰略合作伙伴關係，同年推進舒格利單抗在英國獲得了包括MHRA在內的ILAP合作組織授予的“創新憑證（Innovation Passport）”認定，這項資質有助於加速英國有潛力藥物的開發和上市。
2022年12月和今年2月，舒格利單抗用於IV期NSCLC的MAA分別獲得MHRA和EMA受理，出海取得了實質性進展。如果兩年內陸續獲批，歐洲市場銷售額可能快速放量到十億美元級別，基石藥業得到的年銷售分成將是過億美元；而舒格利單抗還有其他適應症可申請歐洲上市，未來機會更大。
總結一下，對於堅持三種理念的基石藥業來説，三款小分子靶向藥物銷售過十億人民幣，舒格利單抗海內外銷售分成總和過十億人民幣，CS5001潛在交易價值過十億美元，都是兩三年內很可能發生的事情。
內卷不好，但內卷下也能誕生強者。國內藥企應該以正確的理念去參與競爭，找到屬於自己的金礦，實現成為MNC的偉大願景。環境總會好起來，但機會只會留給有準備的企業。