Rebecsinib引領抗癌藥的大突破！_風聞

文/觀察未來科技

日前，來自美國加州大學的研究者在《Cell Stem Cell》發表了題為“Reversal of malignant ADAR1 splice isoform switching with Rebecsinib”的研究論文，結果表明，Rebecsinib可以抑制ADAR1p150驅動的白血病幹細胞自我更新，同時保留正常造血幹細胞；Rebecsinib的pre-IND（Investigational New Drug）研究，還顯示了良好的毒代動力學和藥效學特徵。

何謂Rebecsinib？

Rebecsinib是一種通過剪接介導的、可活化ADAR1的選擇性小分子抑制劑，它可以抑制白血病幹細胞（LSC）的自我更新。在保留正常造血幹細胞和祖細胞（HSPC）的劑量下，Rebecsinib可以延長人源化白血病幹細胞小鼠模型的存活期。

然而，預測和預防ADAR1p150介導的惡性RNA編輯是一項重大挑戰。鑑於此，研究人員開發了慢病毒ADAR1和剪接報告子，用於無創檢測剪接介導的ADAR1腺苷到肌苷（A-to-I）的RNA編輯激活。

在已完成的新藥申請（IND）動物研究中，rebecsinib已被證明具有良好的耐受性和有效性。而在人源化小鼠模型中，使用了兩位患者的剪接因子突變或未突變的sAML細胞（CD34+），包括sAML50261和sAML2008-5。在體內療效和治療指數研究中，sAML CD34+細胞或正常人臍帶血來源或老年骨髓來源的正常造血幹細胞和祖細胞（CD34+）移植到新生Rag2-/-γc-/-小鼠中，或靜脈注射到成年NSG-SGM3小鼠中。

Rebecsinib對ADAR1p150激活的抑制

研究人員通過ADAR1剪接異構體轉換的轉錄組學檢測，觀察到標準ADAR1p150剪接亞型ADAR-202和替代ADAR1p1150亞型ADAR-208的表達增加；並構建了用於非侵入性檢測A-to-I RNA編輯的實時慢病毒ADAR1報告子，驗證了特異性和靈敏度，能夠檢測到ADAR1p150的激活。抑制ADAR1p150的激活，可防止高風險的MF HPC和白血病幹細胞。

       這些結果為開發Rebecsinib作為臨牀ADAR1自我更新途徑抑制劑的臨牀開發奠定了基礎，該抑制劑旨在消除高危MF和sAML患者中，白血病幹細胞驅動的治療耐藥性和復發，並可能用於其他因ADAR1介導的免疫沉默，抵抗免疫檢查點阻斷的惡性腫瘤。