CRISPR個性化療法和用藥時間調控法_風聞

文/觀察未來科技

日前，發表於《自然》上的關於癌症個性化療法的研究，即利用定製化基因組編輯免疫細胞攻擊腫瘤，被稱為是“迄今為止，臨牀上嘗試過的最複雜的療法”。該療法結合了兩大癌症熱門研究領域：利用基因編輯技術開發個性化療法，以及通過改造免疫細胞T細胞來更好地靶向腫瘤。

臨牀試驗顯示：研究人員能利用CRISPR基因編輯技術改造免疫細胞，讓這些細胞可以識別腫瘤患者的個體特異性突變蛋白；隨後，再將這些細胞安全地注射回人體，讓它去尋找並消滅目標癌細胞。研究人員就這一方法在16名實體瘤患者中進行了試驗，包括乳房癌和結直腸癌患者。

驗證CRISPR個性化療法

首先，對每一位受試者進行單獨的血液樣本和腫瘤活檢的DNA進行了測序，尋找只在腫瘤裏不在血液中的突變。因為每種癌症的突變都不一樣，即便偶有相同，也是極少數的。

然後，利用算法預測哪些突變可能會引起T細胞應答。T細胞是在體內巡邏的一類白細胞，專門尋找異常細胞。如果（T細胞）發現不正常的細胞，就會把它殺死。經過開展各種分析確認後，研究人員的發現驗證了他們的預測，並設計出能識別腫瘤突變的 T細胞受體的蛋白。

隨後，研究團隊採集了每位受試者的血樣，並使用CRISPR基因組編輯技術把編碼這些受體的基因插入他們的T細胞中。同時，每位受試者依靠服用藥物來減少他們產生的免疫細胞數量，並將改造後的細胞回輸給患者。在這16位受試者中，每位受試者都回輸了最多有三個不同目標的改造T細胞。

最後，研究人員發現編輯過的細胞開始在受試者的血液中循環，而且在腫瘤周圍的濃度大於治療前非編輯細胞的濃度。在治療的一個月後，5位受試者病情穩定，説明他們的腫瘤沒有生長。只有2人出現了可能因為這些編輯T細胞活性導致的不良反應。 

關於CAR T細胞的改造

經改造的T細胞——稱為CAR T細胞——已被批准用於治療某些血液腫瘤和淋巴腫瘤，但治療實體瘤的難度尤其大，因為它只對腫瘤細胞表面表達的蛋白有效。這些蛋白存在於許多血液腫瘤和淋巴腫瘤中，意味着不需要為每位癌症患者設計新的T細胞受體。

而且實體瘤會對T細胞構成物理屏障——T細胞必須在血液中循環，抵達腫瘤所在位置，再滲透進去殺死癌細胞。但是腫瘤細胞有時還會抑制免疫應答，抑制方式有兩種：一種是釋放免疫抑制化學信號，另一種是耗盡局部養分幫助其快速生長。

完成了首次概念驗證後，科研人員希望將T細胞改造成不僅能識別癌症突變，還能在腫瘤周圍更有活性。而強化T細胞的潛在方式有好幾種，比如清除對免疫抑制信號有應答的受體，或是改變它們的代謝，使其更容易在腫瘤環境中找到能量來源。在下一個10年裏，我們將會看到非常厲害的免疫細胞改造手段。 

用藥時間將影響****癌症的治療效率

科學家們不僅在對於癌症的治療方法進行攻堅，同時還在研究中發現：癌症發生與晝夜節律相關，癌症的進展程度和轉移也與此有關。

除開睡眠，晝夜節律會幫助組織細胞在一天不同的時間完成不同的任務，包括調控基因表達，維持免疫功能和細胞修復。而長期作息紊亂，晝夜節律被破壞會造成眾多健康問題，其中之一是癌症發生風險會因此大幅提升。

晝夜節律控制着癌細胞從腫瘤中脱落的速度，它們一天中不同時間進入血液的數量也不一致，而是有節律地波動，不同的癌症類型還會有着特定的節律。例如乳腺癌會更傾向於在睡覺時間開始轉移；前列腺癌和黑色素瘤則在白天的某個時間段達到轉移高峯。這就意味着，許多治療干預手段在結合晝夜節律執行時可以發揮最大效果。

       據研究發現：在下午四點半之前接受免疫療法的黑色素瘤患者，存活的可能性是更晚用藥患者的兩倍。    除了治療癌症，晝夜節律也潛在影響癌症診斷。由於癌細胞一天之中產生蛋白的速度也不一致，一些被列為癌症分子標誌物的蛋白也會受此影響，而在其濃度最高的時間收集樣本則能更好地確認癌細胞是否存在。對晝夜節律的理解，可以充分釋放許多治療手段的臨牀潛力。確定癌症類型與其活躍時間點，能讓我們更精準地確認治療時間窗。