實驗猴一隻漲到20萬，肝芯片能否替代它？_風聞

　　研究人員開發肝芯片的目的就是讓藥物研發“早失敗，快失敗”，從而使候選藥物具有更高的臨牀成功率，提高患者安全性，降低藥物研發成本並縮短藥物上市時間。如果將肝芯片應用於製藥行業，每年可以創造約30億美元的收入。

　　撰文 | 黃思宇

　　藥物研發界一直存在“雙十定律”——研發一款新藥平均需要10年，平均成本是10億美元。

　　鉅額的研發成本很大程度上來自動物實驗和臨牀試驗。為了測試藥物安全性，新藥進入臨牀試驗前必須在動物身上進行測試。但即使一款新藥通過動物實驗，也可能在臨牀試驗中失敗，讓前期投入的所有成本付諸東流。近年來，實驗猴的價格居高不下，加劇了這一問題。

　　肝芯片的出現，為實驗動物找到替代品帶來了希望。研究者稱，這種模擬人體肝臟的新技術有望替代實驗動物用於藥物臨牀前試驗，還可以檢驗新藥對人體肝臟的毒性，避免可能有害人體的新藥進入臨牀試驗，讓藥物研發“早失敗，快失敗”，從而減少藥物研發的失敗成本。

　　藥物試驗與實驗動物的多重衝突

　　由於僅在大鼠身上試驗後就上市銷售，一款用於治療孕吐的藥物，最終導致全球30多個國家的1萬餘名新生兒成為四肢異常短小或缺失的“海豹兒”，這就是20世紀最大的藥物致畸事件——沙利度胺致畸事件。

　　沙利度胺致畸事件發生後，藥監部門提高了藥物臨牀試驗准入標準。今天，美國FDA要求一款藥物或疫苗在齧齒動物（如大鼠或小鼠）和非齧齒動物（如狗和猴子）身上都進行過測試後，才能進入臨牀試驗。我國2001年頒佈的《中國實驗動物質量國家標準》也明確規定，所有新藥的研發和疾病的診斷、治療方法的確立與改進等，都必須得到在非人靈長類身上獲得的可靠結論後，才能進入臨牀研究。

　　這不僅引發了動物保護人士的批評，同時，由於人和動物生理、壽命、疾病譜等的差異，許多疾病的動物模型有缺陷或缺失，最典型的就是阿爾茨海默病，其主要症狀是認知障礙和精神行為異常，但實驗猴是否具有“認知”和“精神”依然存在爭議。理想動物模型的缺失，一定程度上阻礙了阿爾茨海默病與多種罕見病的藥物研發。

　　公共衞生學者則提出，實驗動物管理不當可能傳播人畜共患病原體，引發公共衞生危機。2019年11月底，中國農業科學院蘭州獸醫研究所被曝發生布魯氏菌傳播事件，最終導致蘭州市6000餘人被感染。

　　藥物試驗與實驗動物更大的衝突，在於實驗猴價格高昂、供不應求。新冠疫情暴發後，疫苗與藥物研發需求劇增，野生動物進出口一度受阻，國產實驗猴單價從疫情前的7000元上漲至20萬元，許多國內藥企和科研機構“一猴難求”。雖然近期實驗猴價格有所回落，但單價仍在10萬元以上。對於實驗猴短缺問題，國金證券研報稱，由於實驗猴培育時間長，供不應求的狀況到2025年後才會緩和。

　　肝芯片有望用於藥物毒性試驗

　　即便一款藥物通過動物實驗，也可能在臨牀試驗中折戟。美國FDA數據顯示，動物實驗中有效的藥物有92%在臨牀試驗中失敗。另一種情況則是藥物未通過動物實驗，但不排除對人體安全有效的可能，使人類錯過一款潛在新藥。

　　因此有觀點認為，動物實驗是一種資源浪費。2015年，英國研究理事會等多家負責審批發放政府科研經費的機構聯合發佈公告稱，將修改涉及動物實驗的科研項目經費申請指南，要求申請的研究人員必須更明確地提供動物實驗詳細數據，原因是一些動物實驗設計不當，產生了無意義的結果，既浪費了動物的生命，也降低了科研質量。

　　美國哈佛大學教授、生物工程學家Don Ingber更是直言，動物模型“過大於功”（Animal models are wrong more often than they are right.）。

　　在他領導的哈佛大學威斯研究所（Wyss Institute），科學家正在開發人體器官芯片。這種設備上有微流體通道，內有活的人體器官細胞和血管細胞，可用於藥物臨牀前試驗、疾病基礎研究、個性化治療手段開發等。

　　2010年6月，《科學》雜誌發表了Don Ingber團隊成功研發肺芯片的論文。之後，腦芯片、肝芯片、腸芯片、腎芯片等器官芯片均研發成功。

　　由於肝臟是藥物的主要代謝器官，肝芯片被視為最有望替代實驗動物、用於藥物毒性試驗的選擇。肝芯片由Don Ingber創立的Emulate公司研發。評估顯示，肝芯片的“肝功能指標”及肝臟特異性基因表達均良好，表明這是一個健康、合格的“肝臟”。

　　2022年12月發表於《自然-通訊醫學》的一篇文章稱，研究人員分析了870個肝芯片，發現它成功檢出了8種通過動物實驗、但最終被證明對人體肝臟有害的小分子藥物中的7種，靈敏度87%；沒有錯誤地將任何藥物標記為有毒，特異性100%。

　　文章稱，藥物研發成本中有75%是失敗成本，而研究人員開發肝芯片的目的就是讓藥物研發“早失敗，快失敗”，從而使候選藥物具有更高的臨牀成功率，提高患者安全性，降低藥物研發成本並縮短藥物上市時間。如果將肝芯片應用於製藥行業，每年可以創造約30億美元的收入。

　　新技術能否替代動物實驗？

　　2020年12月，為加速新冠疫苗上市審批，歐洲藥品管理局允許部分臨牀前體內動物實驗在臨牀I期或II期試驗開始後進行，並且倡導通過非動物方法獲得數據。美國則於2022年12月通過了“美國FDA現代化法案2.0”，新藥不需要在動物身上進行試驗也能獲批。

　　2021年12月，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心頒佈《基因修飾細胞治療產品非臨牀研究技術指導原則（試行）》指出，當缺少相關動物模型時，可採用基於細胞和組織的模型（如二維或三維組織模型、類器官和微流體模型等）為有效性和安全性的評估提供有用的補充信息，其中微流體模型指的就是器官芯片。

　　除了器官芯片，類器官、細胞模型、微生理系統等實驗動物替代技術近年來也在持續發展。面對多國政策利好，已經有觀點認為，這些新興技術將在未來替代動物實驗。

　　實際上，動物實驗替代技術可以追溯到2008年。當時，美國倫斯勒理工學院等機構的科學家稱，他們研製出了一種帶有人體細胞和酶的玻璃薄片，會對可能有毒的物質作出類似人體的反應，據此可對物質的性質進行判斷。有科學家大膽預測，未來的生物實驗室裏，小白鼠或將“不復存在”。

　　然而，動物實驗至今仍未被完全替代，一個重要原因就在於，這些新興技術不具有免疫系統和神經系統，因此無法完全模擬人體內環境。

　　在抗癌藥研發領域，免疫療法已成為主流藥物開發路徑之一。免疫療法能夠激活人體自身的免疫系統對抗腫瘤細胞，而免疫系統的缺失，將導致實驗動物替代技術無法用於免疫治療藥物的臨牀前試驗。

　　對於系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症、重症肌無力等目前仍無法治癒的自身免疫病，這些新興技術同樣無法用於藥物有效性試驗。近年來，阿爾茨海默病、抑鬱症、動脈粥樣硬化等疾病的基礎研究都提出了炎症與免疫假説，可能進一步縮小實驗動物替代技術的應用空間。

　　缺少神經系統，意味着這些新興技術難以對多數神經系統疾病的藥物試驗發揮作用。已知神經系統疾病包含阿爾茨海默病、帕金森病、腦卒中等1000多個適應症，造成的全球疾病負擔較重，《柳葉刀-神經病學》公佈的數據顯示，2016年，神經系統疾病是全球第一大致殘原因,也是全球導致死亡的第二大原因。

　　即使發展到足以應對上述挑戰，實驗動物替代技術仍可能面臨倫理問題。大腦類器官培育成功後，有研究者指出，雖然目前大腦類器官在神經元數量上仍與人類大腦有較大差距，但現階段的大腦類器官體積微小，若能夠培育成與人類大腦同等大小，不排除產生自我意識的可能。如果使用一個已經產生自我意識的生命體進行試驗，違背道德倫理的問題將比使用實驗動物更加嚴重。

　　參考文獻：

　　1、Performance assessment and economic analysis of a human Liver-Chip for predictive toxicology

　　https://www.nature.com/articles/s43856-022-00209-1

　　2、Reconstituting Organ-Level Lung Functions on a Chip

　　https://www.science.org/doi/10.1126/science.1188302

　　3、Global, regional, and national burden of neurological disorders, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016

　　https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(18)30499-X/fulltext