疫苗經濟學：狂犬疫苗價格為什麼越卷越貴？_風聞

疫苗的出現，讓人類免於很多疾病的侵害，可以説，每一種新疫苗的誕生都是人類戰勝一種疾病的勝利。

只是，新冠疫情前，在龐大的創新藥市場對比下，這個領域並沒有受到太多關注。疫情的到來，讓其大放異彩，從傳統技術路線滅活、重組蛋白到新興mRAN技術輪番秀肌肉，卷出了新高度、新水平，也卷出了國門。

而實際上，在傳統疫苗領域中，各類疫苗品種的技術內卷早已上演了很多年。一些大家熟知的疫苗品種，已經完成了好幾輪的技術迭代。

最典型的就是人用狂犬疫苗。按培養基底的不同，主要分為3個品類，地鼠腎原代細胞純化疫苗、Vero細胞純化疫苗和人二倍體細胞疫苗；按疫苗路線，包括滅活疫苗、重組疫苗、mRNA疫苗等；疫苗劑型則包括溶液、凍幹，五針、四針、三針等。

卷劑型、卷技術、卷工藝，堪稱疫苗中的“卷王”。不同於其他創新藥，內卷下價格一降再降，狂犬疫苗似乎越卷越貴。

目前，康華生物的人二倍體狂犬疫苗價格在250元/針左右，而其他家狂犬疫苗價格主要集中在50元/針左右。2022年，老大哥成大生物因競爭激烈銷量下降，業績下滑，而康華生物的疫苗批簽發數量仍保持高速增長。

這幾年間，康華生物在原本已趨於飽和的市場中，用高價切走了一塊蛋糕。那麼，狂犬疫苗為什麼越卷越貴呢？

 

/ 01 /人類第二個人用疫苗

狂犬病毒，估計是大家耳熟能詳的一種病毒了，這種病毒最恐怖的事情是感染後不及時處理的話，發病之後病死率100%。

世界衞生組織報告顯示，全球每年約有60000人因狂犬病死亡，大多案例發生在發展中國家，其中40%的病例為15歲以下的兒童，僅犬類傳播狂犬病每年導致的經濟負擔約為86億美元。

狂犬病是一種攻擊大腦和神經系統的病毒，潛伏期平均約為兩個月，因此在接觸病毒後及時接種狂犬病疫苗也有效。然而，一旦症狀出現，疾病的進展是無情和不可阻擋的。

在科學昌明年代尚且如此，百年前更是如此。被狂犬疫苗救活的第一人，還要回溯到1885年。

發明狂犬病毒疫苗的，是19世紀法國一代微生物學宗師巴斯德。巴斯德從死於狂犬病的患者屍體取出脊髓，磨碎後注射到兔子體內，兔子全都發生狂犬病，而且這些兔子的脊髓也都能傳播狂犬病。

1884年，巴斯德發現，患病兔子的脊髓被風乾後就失去了傳染性，給狗注射後並不引起疾病；此時再給這些狗接種未經風乾的狂犬病脊髓，它們仍舊平安無事，證明它們已經有了對狂犬病的抵抗力。

次年，巴斯德對他的疫苗進行了第一次人體試驗。一個叫邁斯特的9歲男孩遭瘋狗襲擊，眼見孩子生存無望，邁斯特的母親懇求巴斯德救救她的兒子。巴斯德連續給孩子注射風乾、完全失去致病能力的狂犬病兔子脊髓後，邁斯特奇蹟般地活了下來。

人用狂犬疫苗就這樣誕生了。隨着免疫學和疫苗學領域不斷取得突破性進展，使狂犬病已不再讓人談之色變。但打過狂犬病疫苗或家裏養寵物的人都知道，接種狂犬病疫苗並不能實現打一針終生免疫。

許多人在接種疫苗1-5年後就基本無法檢測到狂犬病病毒的抗體，家養小動物基本上也需要每年接種一次。這是為什麼呢？

目前人們還無法準確地回答這個問題，但狂犬病毒糖蛋白結構的異質性是一個關鍵性問題。

糖蛋白（RABV-G）是狂犬病病毒表面唯一表達的蛋白質，是疫苗誘導中和抗體的靶點。然而，狂犬病疫苗是由滅活病毒製成，在病毒滅活的過程中會導致該蛋白髮生變形。因此，疫苗無法向免疫系統顯示病毒的“全面貌”，自然也就無法產生有效的免疫應答。

直到2022年，科學家才首次捕獲到狂犬病病毒“善變”糖蛋白的高清結構圖。這為新疫苗的研發打開了一扇大門。

就像上述糖蛋白高清結構研究的第一作者Heather Callaway所説，狂犬病毒是我們所知道的最致命病毒之一，它是我們歷史的一部分，千年以來，我們一直生活在它的陰影下。然而，科學家們卻從未觀察到過它表面的分子結構。瞭解這種結構，就像瞭解病毒如何進入宿主細胞一樣，對於開發更有效的疫苗和治療方法至關重要。

 

/ 02 /卷技術，卷工藝

巴斯德的狂犬疫苗是人類在實驗室中創造的第一種疫苗，不過今天所用的狂犬疫苗早已不再使用兔子脊髓作為原料。

之後經歷了早期的動物神經組織疫苗、禽胚疫苗、細胞培養的粗製疫苗，發展到目前技術日趨完善的原代地鼠腎細胞、雞胚細胞、人二倍體細胞和Vero細胞培養的純化疫苗。

正如前文所説，由於狂犬病發後致死率100%，因此狂犬疫苗的有效率必須達到100%。並且由於疫苗臨牀試驗無法進行安慰劑對照試驗，因此臨牀的終點統一是免疫後抗體的幾何平均濃度水平和陽轉率，並且一般要求接種後14天陽轉率需達到100%。

WHO也指出，不同種類狂犬病疫苗的安全性和耐受性整體較好。因此，市場上的狂犬疫苗，有效性可以説一致，都是100%，但細細分析卻又五花八門。

國內方面，狂犬疫苗的發展基本經歷了四代：

1980年以前，我國一直生產和使用羊腦製備的經石炭酸滅活的腦組織疫苗，WHO於1984年建議停止生產和使用神經組織疫苗；

1965年，我國開始研製原代地鼠腎細胞培養的原液滅活疫苗，此疫苗須加入氫氧化鋁作為佐劑以增加疫苗效力，1980年獲生產許可證書。

但由於疫苗效價仍較低且免疫失敗病例頻發，衞生部決定改進疫苗生產工藝。添加氫氧化鋁佐劑可以增加免疫效果，但也會導致機體免疫應答緩慢，產生中和抗體延遲。由於狂犬病疫苗主要用於暴露後免疫，疫苗誘導免疫的時效性非常重要。

因此，2005年藥監局要求去除氫氧化鋁佐劑。臨牀研究顯示，去佐劑疫苗的早期免疫反應明顯高於佐劑疫苗，初次免疫14天中和抗體陽轉率可達100%，且不良反應發生率低；

1990年以來，我國研製或引進Vero細胞為基質的純化狂犬病疫苗上市，這時的狂犬疫苗已經迭代至第三代。疫苗企業引入了更現代化的質量控制工藝，使得整個疫苗生產質量更可控，規模放大也更容易。

並且在工藝優化上，引入微載體提高產量、凍幹工藝提高穩定性。目前國內在售的狂犬病疫苗主力就是凍幹狂犬病疫苗（Vero細胞）；

2014年，國產人二倍體細胞狂犬疫苗批准上市。所謂人二倍體細胞，是指將狂犬病病毒固定毒株在人二倍體細胞上適應、傳代增殖、濃縮、純化而來。由於所用細胞來源於人類，沒有其它動物細胞有殘留致癌的風險。但由於人二倍體細胞增殖慢，病毒產量低，疫苗成本高、價格貴。

目前，康華生物的人二倍體狂犬疫苗價格在250元/針左右，而其他家狂犬疫苗價格主要集中在50元/針左右。

實際上，不同於國內的發展，海外人二倍體狂犬疫苗的問世早於Vero細胞狂犬疫苗。1974年獲得生產許可，經多中心臨牀人體觀察，該疫苗接種後不良反應發生率低、症狀輕，免疫效果好。但由於疫苗成本高、價格貴，尚不能得到廣泛應用。

而10年後，Vero細胞狂犬疫苗才獲得生產許可，人體觀察不良反應輕、效果好，與人二倍體細胞疫苗有着同樣的安全性和效力。而且由於培養的狂犬病病毒滴度高、疫苗產量大、價格低，在世界範圍得到廣泛的應用。

 

/ 03 /疫苗經濟學

儘管Vero細胞狂犬疫苗仍佔國內批簽發量75%以上，但人二倍體狂犬疫苗的增長勢頭更猛。

數據顯示，2022年上半年，我國狂犬疫苗共批簽發324批次，其中Vero細胞狂犬疫苗共批簽發249批次，人二倍體狂犬疫苗批簽發52批次。但去年，老大哥成大生物因競爭激烈銷量下降，業績下滑，康華生物的疫苗批簽發數量則仍保持高速增長，同比增長68.84%。

這幾年間，康華生物在原本已趨於飽和的市場中，用高價切走了一塊蛋糕。也就是説，不同於大多數新藥困於內卷，大打價格戰，狂犬疫苗則是越卷越貴。

康華生物疫苗的核心賣點是相比Vero細胞狂犬疫苗，無致瘤性。儘管這一點還有待商榷，畢竟Vero細胞仍是全球主流疫苗技術路線，目前也並無臨牀數據表明其致瘤性。

很多人認為人命是無價的，這點毋庸置疑。但在公共衞生和臨牀醫學上，人命是需要“衡量”的。因為我們的公共衞生策略、醫保方案乃至藥品和疫苗的採購，都要求對人的健康以及生命進行可靠估值，也就是衞生經濟學。

可以説，任何藥品和疫苗的價格，不僅要反映產品本身的成本，還要反映市場對產品的需求和供給的關係。

正如前文所説，人二倍體細胞狂犬疫苗，由於生產工藝複雜，比如為了提高抗原量，使用分子篩等層析純化技術，將疫苗原液成分中的牛血清、可溶性細胞蛋白和培養過程中的添加物等小結構雜質進一步有效去除，高度純化也導致病毒抗原的損失，一定程度上限制了量產規模。

成本高，定價自然高。更重要的是，康華生物是目前國內唯一生產人二倍體狂犬疫苗的廠商，在其市場教育下，疫苗供不應求。在這一背景下，你還會有動力降價嗎？

當然，這一細分領域很快會進入混戰階段。康泰生物的人二倍體細胞疫苗處於等待受理號階段，智飛生物已完成三期臨牀試驗，成都生物所正處於三期臨牀試驗。

2015-2021年，我國狂犬疫苗年均批簽發量維持在6000萬支-10000萬支，按100元均價算，國內市場天花板在100億元左右。

百億市場多少廠家來瓜分呢？根據成大生物2022年年報，“2022年，人用狂犬病疫苗國內市場供給充足，截至報告期末國內共有9家疫苗企業生產人用狂犬病疫苗，自2018年下半年以來市場供不應求的格局已經改變，競爭態勢明顯”。

這個市場值得廠商前赴後繼地去將蛋糕切得更碎嗎？從康華生物的經歷來看，是值得的。

新一代狂犬疫苗也已經開始發力。在前面幾代狂苗的生產過程中，更新的都是病毒培養體系和工藝，本質上仍是滅活病毒疫苗，在整個生產過程中仍需要進行活毒培養。新一代狂犬疫苗的基礎，則是從滅活病毒疫苗過渡到新型疫苗，如基於重組蛋白的疫苗或者mRNA疫苗。

比如，對於狂犬病mRNA疫苗的三針免疫嘗試，國內廠商艾美疫苗已經走在了前面，並在 2022年11月發表了LVRNA001疫苗臨牀前研究結果；雲頂新耀也已公告其狂犬病mRNA疫苗概念驗證階段研發成功。

除此之外，由於人用疫苗將安全性置於首位，因此研發安全性高、只需1針免疫、長效的狂犬病疫苗同樣是人用狂犬病疫苗的發展方向。

儘管市場已經飽和，但不難看出，狂犬疫苗還會繼續卷下去。