因為肝損傷，默克BTK抑制劑部分臨牀被暫定_風聞

作為一種棘手自身免疫疾病，多發性硬化症依然有待我們攻克。

眾多不同機制的藥物，成為不同藥企攻城的武器。在這一領域，BTK抑制劑絕對是一位自帶光環的選手。

在自身免疫疾病之前，BTK抑制劑在血液瘤領域已經取得了空前成功。但遺憾的是，創新藥研發不能簡單的複製成功。

在多發性硬化症領域，BTK抑制劑遭遇了棘手的問題——肝損傷。在賽諾菲之後，領頭羊之一德國默克也收到了FDA的關懷：

4月12日，海外媒體報道，FDA已經對默克的evobrutinib進行了部分臨牀擱置，原因是擔心其在多發性硬化症的III期研究中引起的肝損傷。

 

/ 01 /一切早有端倪

BTK作為B細胞受體信號通路中的一個關鍵激酶，對B淋巴細胞、巨噬細胞及小膠質細胞等參與多發性硬化症病理過程的免疫細胞具有重要的調控作用。

因此，BTK抑制劑有望為多發性硬化症等自身免疫性疾病提供新穎的治療選擇。

全球領域來看，領頭羊包括默克的Evobrutinib、賽諾菲的Tolebrutinib以及羅氏的Fenebrutinib等。

但在賽諾菲的Tolebrutinib一度按下暫停鍵後，默克的Evobrutinib也遭遇了打擊。

默克公司表示，部分擱置涵蓋了在美國開始使用evobrutinib的新患者和接觸研究藥物不足70天的患者。

一切早有端倪。

去年10月，德國默克更新了BTK抑制劑Evobrutinib，治療複發性多發性硬化症的2期臨牀數據。

雖然Evobrutinib治療效果不錯，在複發性多發性硬化症患者中年化複發率很低，藥物療效持續時間長達三年半。

但不可忽略的是，Evobrutinib存在較高的肝損傷風險。在臨牀試驗中，治療組轉氨酶升高的患者比例達26%。

轉氨酶是反映肝細胞損傷的指標，轉氨酶升高意味着患者的肝功能出現問題。因為這一問題，更是有11%的病人退出試驗。

在這一背景下，3期臨牀受到FDA的關懷也就不讓人意外了。

 

/ 02 /BTK抑制劑能夠攻克多發性硬化症嗎？

那麼，揮之不去的肝損傷影響，又將帶來什麼後果呢？結果未知。率先遭遇打擊賽諾菲，經歷了虛驚一場。

去年6月，賽諾菲的Tolebrutinib被FDA暫停了臨牀患者入組。賽諾菲認為，Tolebrutinib對肝功能正常的人羣影響有限。

後續，賽諾菲修改了臨牀試驗方案，在入組患者中將以前存在肝功能障礙的患者排除，並且增加對患者肝功能的檢測頻率。

年10月，經過臨牀調整後，去Tolebrutinib治療多發性硬化症的臨牀試驗得以繼續招募患者。

默克evobrutinib的後期臨牀也依然在進行。默克表示，EVOLUTION臨牀將繼續進行，並計劃在第四季度讀出相應的數據。屆時，臨牀數據的表現也將給我們帶來更多答案。

但不管怎麼説，在征服多發性硬化症的路上，BTK抑制劑領域的探索者們，似乎躲不開“肝損傷問題”。

BTK抑制劑能否成為多發性硬化症的“遊戲規則改變者”，還需要時間才能給出答案。

文／朱來