萬泰生物一季度淨利潤下滑8.59%；強生抑鬱症治療藥物國內獲批上市_風聞

儘管外界對於癌症疫苗十分悲觀，Moderna首席醫學官Paul Burton卻對此表現出極大的信心，“我認為，我們將能夠針對不同腫瘤類型，為世界各地的人們提供個性化癌症疫苗。”

這並非空穴來風。

4月16日，默克和Moderna在AACR大會上公佈名為KEYNOTE-942，關於mRNA疫苗mRNA-4157與K藥聯用作為完全切除的III/IV期黑色素瘤患者II臨牀數試驗具體數據。臨牀結果顯示，相較於單獨使用K藥的黑色素瘤患者，使用mRNA疫苗與K藥聯合治療的患者死亡或復發風險降低44%。

並且，mRNA-4157與K藥聯合使用耐受性良好，沒有增加3-4級不良事件。基於此，默克和Moderna將在今年啓動III期臨牀，並且還在考慮拓展到其他癌種，比如非小細胞肺癌。

這是腫瘤疫苗研發道路上的突破性進展，基本驗證了mRNA治療癌症方向可行，重新喚起人們了對癌症疫苗潛力的期待。

 

/ 01 /歷史性的突圍

早在1890年，科學家就發現，通過外源刺激免疫反應可以使腫瘤消退，這也成為癌症治療疫苗的理論基石。

2010年，FDA批准了第一款治療性疫苗Provenge，用於治療前列腺癌。遺憾的是，這款疫苗並未帶領癌症疫苗走向新紀元，由於Provenge沒有帶來顛覆性的療效，銷量不佳，其研發公司Dendreon最終也以破產告終。

核心阻力在於，想要找到完美的腫瘤抗原並不容易。因為這是一種自身抗原，難以刺激免疫系統產生強烈的免疫反應；而且，正常細胞中也會存在腫瘤相關抗原，這會使免疫系統造成誤傷。

這為腫瘤新抗原mRNA疫苗提供了突破點。

與正常的人體細胞一樣，癌細胞同樣存在基因突變。如果能找到癌細胞中的突變基因（新表位），使其與正常細胞區分開，並以此篩選出能夠最大化激發人體免疫反應的新抗原序列，就能夠生產出針對特定患者的疫苗。

mRNA-4157就是一種個性化腫瘤疫苗，靶向患者的特異性突變，編碼最多至34種新生抗原。將疫苗注射到患者體內，mRNA-4157可以激活腫瘤新生抗原的特異性T細胞，進而殺傷腫瘤細胞。

K藥作為PD-1抑制劑，通過抑制能夠干擾免疫活性的PD-1與B7-H1等分子的結合，恢復免疫系統對腫瘤的攻擊性，實現對於腫瘤患者的有效治療。

對於腫瘤患者來説，K藥相當於給免疫系統穿上了“防彈衣”，mRNA疫苗的加入則是對癌細胞精準掃射，雙重防護的作用下，降低了癌症復發的可能。

大多數公司對於腫瘤疫苗的研發還徘徊在早期階段，而KEYNOTE-942是第一項證明通過個體化新抗原方法改善（無復發生存期）的隨機試驗。可以説是，癌症疫苗研發道路上的突破性進展。

 

/ 02 /腫瘤疫苗繼續向前

實際上，自去年12月，Moderna和默沙東提出使用mRNA疫苗可以增強常用於治療癌症的免疫增強藥物的作用以來，便得到了人們廣泛的關注。

這次AACR大會，公佈了KEYNOTE-942 II期臨牀具體數據。該臨牀共招募了157名黑色素瘤患者，這些患者的統一特徵就是已經切除腫瘤，但復發風險依然很高。

其中，107名患者接受mRNA-4157與K藥聯合治療，50名患者單獨接受K藥治療。聯合治療組中22.4%的患者有復發或死亡報告，而對照組的患者有40%復發或死亡，中位隨訪時間分別為23和24個月。

在臨牀終點12個月RFS率方面，聯合組和對照組分別為83.4%和77.1%，18個月RFS率分別為78.6%和62.2%。

安全性方面，分別有25%和18%的患者發生嚴重不良事件，在接受治療的患者中，沒有報道因mRNA-4157而產生的4級或5級副作用。

這表明，mRNA-4157和K藥聯用在臨牀上有顯著改善。

“這是一項了不起的成就，我真的很自豪能參與其中，”默克研究實驗室腫瘤學早期開發高級副總裁Eric Rubin博士説。Moderna和默克則準備在2023年年底前啓動三期試驗，進一步加快臨牀開發。

然而，臨牀數據披露後次日，Moderna股價下跌8%。這在一定成程度上反映出市場對該臨牀表現並不十分滿意。

原因或許在於，KEYNOTE-942忽略了K藥治療黑色素瘤在真實世界中的表現。

如上圖所示，在此前一項試驗中，單獨使用K藥治療黑色素瘤患者的18個月的RFS率為71%，而KEYNOTE-942中這一數據較低，為62%。由於兩個試驗納入患者羣體並不完全相同，直接對比並不完全準確，但如果K藥的真實世界18個月RFS率達到71%，那麼mRNA-79組78%的RFS數據，看起來不那麼令人印象深刻。

除此之外，也有人表示，KEYNOTE-942臨牀規模較小，看起來比標準治療更有效，但仍需要進行三期研究才能證明真正有效。

無論如此，這一次的臨牀突破，都讓我們看到了癌症疫苗的重大潛力。隨着技術的發展，腫瘤疫苗也將繼續向前。

文／馬靜