70年前的今天，改變生命科學的論文發表_風聞

1953年4月25日，一篇影響世界的論文在Nature發表——《核酸的分子結構》（Molecular Structure of Nucleic Acids）。人類自此瞭解了DNA的雙螺旋結構以及對遺傳學的意義。今天，我們來回憶這段傳奇。

撰文 | 瞿立建

1962年部分諾貝爾獎得主，從左至右依次為威爾金斯、佩魯茨（化學獎）、克里克、 斯坦貝克（文學獎）、沃森、肯德魯（化學獎）。圖源：冷泉港實驗室

1962年12月10日，瑞典斯德爾歌爾摩，三位科學家威爾金斯（Maurice Hugh Wilkins）、克里克（Francis Crick）和沃森（James Watson）依次上台，領取諾貝爾生理或醫學獎，這一科學界最高榮譽。他們因“發現核酸的分子結構及其對生物中信息傳遞的重要性”而獲獎。

他們的工作主要完成於1953年，至今正好70年了。

三人中沃森是學生物的，威爾金斯和克里克都具有物理學背景，他們走入分子生物學這個領域，受到同一本書——薛定諤的《生命是什麼？》（What Is Life?）——的激勵。

我們來走進他們的故事……

相識於一書

第二次世界大戰接近尾聲，參與曼哈頓計劃的科學家們在思考戰後的去向。有人要繼續研究更大的炸彈——氫彈，有人要去研究核能發電，有人要繼續自己戰前的研究，有人要另找學術研究的方向，還有人要改行，不再做科學家了。

莫里斯·威爾金斯是英國人，在曼哈頓計劃中參與同位素分離的研究。當時他才29歲，也在思考自己的未來。他希望繼續從事科學研究，但絕不再做核物理相關的研究，因為核武器的毀滅性令他內心不安。

但是，要做什麼呢？

威爾金斯的一位同事哈里·馬西（Harrie Massey）借給他一本書——《生命是什麼？》，這本書是根據量子物理學家薛定諤於1943年2月在北愛爾蘭都柏林三一學院的一個講座整理而成的。薛定諤在書中説，生物學獨立於物理學和化學的認識是不對的，生物應該從分子和原子的層次進行研究，生物和非生物世界都遵循相同的物理定律。薛定諤特別論述了他對遺傳現象的洞察，基因應是一個蛋白質大分子（當時科學界的主流觀點認為遺傳物質是蛋白質），基因的物質結構為非週期性晶體結構。

威爾金斯被薛定諤的書中的觀點深深吸引，知道了自己要做什麼，他要成為一個“生物物理學家”。他追隨自己的博士導師藍道爾（John Randall）教授回到英國研究生物物理，師徒二人最終在倫敦國王學院建立了研究組。

馬西還給他介紹了一位同行，弗朗西斯·克里克（Francis Crick），兩人恰好同齡。

克里克於1937年獲得倫敦大學學院科學學士學位，本來他繼續攻讀博士學位，但實驗設施毀於納粹德軍的轟炸，學業被中斷。此後他進入英國海軍部工作，他的領導正是理論物理學家馬西，即威爾金斯在曼哈頓計劃中的同事。

戰爭結束後，克里克對未來要做什麼頗為迷茫。克里克做了一些應用研究，成就不突出，自己也不感興趣，他感興趣的是基礎研究，但又懷疑自己的能力。

克里克的朋友説，你能説會道，又懂科學，非常適合做科學傳播方面的工作。克里克覺得這個主意不錯。

有一天，他在辦公室高談闊論科學的最新進展。晚上，他突然覺得很空虛，自己對這些話題的瞭解僅僅來自一些科普刊物，其實沒有深刻的理解，自己的不是在傳播科學，是在閒聊科學。

克里克決定去做真正的科學。選什麼方向呢？選自己真正感興趣的方向。克里克認為：

為科學而生活，如同為宗教而生活，都需要高度的獻身精神，人只有對所從事的行業滿懷熱忱，才可能如此投入。

如何找到自己真正感興趣的方向？克里克的方法叫作閒聊測試，即你真正感興趣的就是你整天閒聊的那些東西。利用這個方法，他找到了自己的興趣所在：

生物與非生物的交叉領域——分子生物學

大腦的工作原理——神經生物學

根據自己的物理學背景，第一個選擇更靠譜一些。克里克決定不再猶豫，就是它了。

另一個影響克里克做出選擇的因素是薛定諤的書《生命是什麼？》，他接觸到這本書也是馬西借給他的（不知道是不是同一本書）。克里克從書中得到的信息是：生命科學即將迎來大變革。

這時候，克里克收到眼科生理學家哈特里奇（Hamilton Hartridge）的工作邀約，他將得到一個正式編制的職位。克里克做了一週的思想鬥爭，拒絕了這個工作，還是決定追求理想，尋求一個與分子生物學相關的工作。

因此他向曾經的上司馬西——現在是倫敦大學學院的教授——求助。馬西引薦了兩個人，其中一個人就是馬西在曼哈頓計劃中的同事威爾金斯。

克里克拜訪了威爾金斯，瞭解到威爾金斯正在努力把物理學的技術用於觀察細胞，克里克覺得這太偏向生物了。而藍道爾也不喜歡誇誇其談的克里克，因此克里克與威爾金斯現在無緣一起工作。但兩人自此成為好朋友。

克里克與威爾金斯分別之後，輾轉於多個課題組，最終落腳在了劍橋卡文迪許實驗室，成為一名博士生，他的課題是用X射線晶體衍射技術來研究蛋白質的結構。克里克終於得償所願，可以研究分子生物學了。

威爾金斯與新同事富蘭克林

威爾金斯從組裏一個學生那裏得知一個重大消息，美國科學家已經從實驗上得到結論：基因物質就是DNA！

果真如此的話，DNA的結構和功能將是生物學裏最重要的研究課題。威爾金斯和老闆藍道爾商議，停下一直在做的工作，即開發合適的顯微鏡來研究細胞，轉而集中力量於DNA研究。這個決心是不容易下的，畢竟他們在顯微鏡方面付出了許多時間和精力，是《生命是什麼？》這本書讓威爾金斯下了決心，因為DNA應該就是薛定諤所説的非週期性晶體。

用什麼工具研究DNA呢？

一位來自美國的訪問學者建議使用X射線衍射技術，並提到美國的生物化學家就用這項技術研究病毒的結構。

威爾金斯聽從了建議。下一個問題則是，哪裏獲得樣品？

威爾金斯與X射線衍射儀器。圖源：維基百科

1950年5月，在倫敦舉行的一次學術會議上，瑞士伯爾尼大學的有機化學教授魯道夫·西格納（Rudolf Signer）慷慨地拿出多瓶自己製備的DNA分子樣品，讓有需要的人自取。西格納自豪地宣稱：

我的樣品的質量敢認第二，我不知道誰敢認第一。

威爾金斯就這樣獲得了寶貴的DNA樣品，最終靠西格納教授的樣品破解了DNA的分子結構。西格納教授的功勞值得銘記，光明大氣的科學精神值得學習。

但是，威爾金斯不精通X射線晶體學，之前還受限於樣品，實驗進展很慢，因此他與老闆藍道爾決定招聘一位X射線晶體學專家。

獲得這個職位的是物理化學家羅莎琳德·富蘭克林（Rosalind Franklin）。

富蘭克林於1940年獲得劍橋大學學士學位，在二戰期間為軍方服務的同時開展煤炭方面的研究，並以此領域的研究成果於1945年獲得劍橋大學博士學位，1947年赴巴黎做博士後研究，併成為X射線晶體學專家。1951年入職藍道爾的課題組。

富蘭克林在法國工作期間喝咖啡。用坩堝盛咖啡是她所在實驗室的傳統。圖源：Physics Today

富蘭克林報到的時候，威爾金斯在度假。藍道爾告訴富蘭克林，由她帶着威爾金斯的博士生雷蒙·葛斯林（Raymond Gosling）來負責DNA的X射線衍射研究。富蘭克林則認為是自己獨立負責這一研究方向。

威爾金斯度假歸來，發現自己的博士生在跟着新來的職工做工作，誤以為老闆給自己配了一位助手。

二人由於性格原因，竟然沒能解決這個誤會，藍道爾作為老闆也沒有明確他們的關係。這兩位同事終生關係糟糕，為科學史一大憾事。

威爾金斯結識沃森

1951年5月22日至25日，聯合國教科文組織贊助的學術會議“原生質亞微結構研討會”（Symposium on The Submicroscopic Structure of the Protoplasm）在意大利那不勒斯舉行。威爾金斯決定在會議上講他和學生葛斯林做的DNA的X射線衍射研究。

威爾金斯的報告吸引了一位美國年輕人的極大興趣。他就是詹姆斯·沃森。

沃森自小喜歡觀鳥，但在芝加哥大學讀本科期間的1946年讀了薛定諤的書《生命是什麼?》之後，他的志向從研究鳥轉向遺傳學。沃森自1947年開始在印第安納大學攻讀博士學位，他的主要研究方向是噬菌體，並以此瞭解基因是怎樣控制細胞遺傳的。沃森的導師是生物學家盧里亞（Salvador Luria）和生物物理學家德爾布呂克（Max Delbrück），德爾布呂克是較早轉向生物學研究的物理學家，他影響了薛定諤關注生物學問題。

1944年出版的《生命是什麼?》 圖源：Raptis Rare Books

沃森的導師盧里亞認為，要搞清楚遺傳，就要先搞清楚基因的化學結構。而自己不想再去學化學了，明智的做法是把自己的一個學生送到化學家手下學化學。他選中了沃森。

盧里亞精心為沃森選了一位又懂化學又懂遺傳學的導師，丹麥哥本哈根大學的卡爾卡（Herman Kalckar）。可惜，盧里亞的苦心落空了，卡爾卡絲毫不能激發起沃森對化學的興趣，他轉而跟了另外一位教授繼續做噬菌體研究。但是，沃森念茲在茲的還是基因的分子結構。

在那不勒斯的會議報告廳，威爾金斯開始了他的報告，沃森坐在最後一排，一邊聽報告一邊看報紙。威爾金斯逐漸講到他和自己的學生對DNA的研究，並通過幻燈片投影出了截至當時DNA晶體最清晰的X射線衍射圖。沃森一激靈，抬起了頭，報紙滑落到桌子底下。威爾金斯説，X射線衍射圖可以推斷出DNA的結構，那麼，理解基因的遺傳原理也就不遠了。

威爾金斯的報告毫不生動，卻令沃森對DNA的研究神往。

會議期間，沃森找到威爾金斯，表示願跟隨他用X射線衍射研究DNA，甚至拿正在那不勒斯旅遊的妹妹對威爾金斯用上了“美人計”，結果也沒能達到目的。

威爾金斯在那不勒斯會議上展示的DNA的X射線衍射圖。圖源：沃森《雙螺旋》

沃森回到哥本哈根後，讀到了美國化學家鮑林（Linus Pauling）在多肽X射線衍射方面的多篇論文，還瞭解到鮑林提出的蛋白質的螺旋結構模型。沃森想到，X射線衍射技術用於核酸研究一定有前途，更堅定了自己要做DNA研究的決心。

跟誰學習分析X射線衍射圖的技術呢？

鮑林？他名氣太大，自己資歷太淺，受的訓練不夠，他應該看不上自己。

威爾金斯？不願意再次用熱臉去貼威爾金斯的冷屁股。

沃森瞭解到劍橋大學卡文迪許實驗室的佩魯茨（Max Perutz）教授應用X射線衍射方法研究蛋白質結構。他通過導師盧里亞的人脈，如願進入佩魯茨門下做博士後。

沃森在這裏遇到了正在佩魯茨門下讀博士的克里克。雖然克里克比沃森年長12歲，二人毫無代溝，一見如故，惺惺相惜，志同道合，在一個研究蛋白質的課題組裏，兩人都認為DNA比蛋白質更加重要。兩人天天在一起熱烈討論，佩魯茨將他們兩個分到一個辦公室，以便不打擾到其他人。

於個人，於科學，這真是一個幸運的決定。

二人一邊應付着老闆的蛋白質課題，一邊私下討論、思考DNA的結構問題。

雙螺旋

威爾金斯回到倫敦，繼續收集各種生物的DNA來做X射線衍射實驗，得到的結果都是類似的，這説明各種生物的DNA都有一樣的結構。

具體是什麼結構呢？

藍道爾組裏另一位研究人員亞歷克·斯托克斯（Alec Stokes）根據衍射圖做了數學計算，初步判斷，DNA具有螺旋結構。

1951年7月，威爾金斯訪問劍橋，與這裏的多位X射線大咖——包括自己的好朋友克里克——交流，大家都同意衍射圖顯示的是螺旋結構。

威爾金斯當然要與本課題組裏的X射線衍射專家富蘭克林討論，但是富蘭克林很生氣，稱威爾金斯干了她負責的工作，讓威爾金斯“玩你的顯微鏡去”。

藍道爾非常簡單地處理二人的緊張關係，讓他們各自做各自的，互不打擾。

富蘭克林搭建了更先進的X射線衍射裝置，得到了更清晰的DNA的X射線衍射圖。

威爾金斯與斯托克斯討論富蘭克林的圖，讓斯托克斯從衍射圖算出結構。斯托克斯在坐火車時做了計算，結論是螺旋結構。威爾金斯與斯托克斯興奮地去找富蘭克林討論，沒想到，富蘭克林怒問：“你們為什麼解釋我的數據？” 此後，威爾金斯與富蘭克林不再往來。

1951年11月，藍道爾的課題組組織了一個小型的DNA學術會議，主要報告他們取得的最新成果。劍橋大學的沃森和克里克非常期待這個會議。

克里克和沃森從沒做過DNA的實驗，他們一直試圖靠思考別人的數據來洞察到DNA的結構。最初，克里克打算通過數學嚴格地算出來，卻沒能成功。他和沃森開始研究鮑林在多肽方面的系列工作，看看鮑林是怎麼得到多肽的結構的。他們瞭解到，鮑林之所以能夠發現α-螺旋，不是靠盯着X射線衍射圖譜看的，也不用紙和筆進行嚴格的數學推導，他的主要工具就是一組用球和棍做的分子模型，像小孩子拼插積木一樣，拼出最合理的結構。

沃森和克里克決定用同樣的方法去解決DNA的結構問題，他們迫切需要更精細的X射線衍射圖。國王學院這次會議是個寶貴的機會。

會上，威爾金斯、斯托克斯、富蘭克林依次做報告。富蘭克林展示了當時最清晰的DNA的X射線衍射圖，以及豐富的數據。

沃森回去之後，克里克與他討論會議上得到的新信息，結果，沃森想不起來多少有用的信息，因為沃森對自己的記憶力過於自信，台上富蘭克林的美貌讓他不時想入非非，因而沒做筆記。

沃森和克里克在以前工作的基礎上，加上沃森帶來的片鱗半爪，想出一個三螺旋結構：三條主鏈在內，鹼基在外。他們利用分子模型搭建出了這個三螺旋結構，並邀請國王學院的同事們參觀和討論。

富蘭克林看了一眼，直接就否定了這個結構。富蘭克林説，DNA分子由於骨架上的磷酸基團帶負電而有較高的水溶性，所以主鏈不可能在內部。富蘭克林還提出一個重要的問題：三條鏈靠什麼結合在一起？

藍道爾知道了沃森和克里克做的工作之後，與劍橋卡文迪許實驗室主任交涉，要求沃森和克里克停止這方面的研究，這是國王學院的工作。劍橋方面同意，不過沃森和克里克依然秘密推進工作。

美籍奧地利生物化學家埃爾文·查戈夫（Erwin Chargaff）來卡文迪許實驗室訪問，沃森和克里克與他進行了交流，結果遭到了查戈夫的鄙視，因為他們連DNA的四個鹼基都分不清。沃森和克里克還是從查戈夫得到了一些最新的知識，DNA中的腺嘌呤與胸腺嘧啶數量一樣，鳥嘌呤與胞嘧啶的數量也是一樣，即查戈夫法則。

1952年秋，卡文迪許實驗室來了一位博士生，彼得·鮑林（Peter Pauling），他來頭可不小，是美國大科學家鮑林的兒子。彼得被安排進沃森和克里克的辦公室。彼得向兩位同事透露，他爸爸也在做DNA結構的研究。沃森和克里克馬上變得緊張：能競爭得過鮑林嗎？

萊納斯·卡爾·鮑林（Linus Carl Pauling，1901- 1994）是美國化學家，量子化學和結構生物學的先驅者之一。1954年因在化學鍵方面的工作取得諾貝爾化學獎，1963年因反對核武器獲得1962年度的諾貝爾和平獎。圖源：wiki

1952年的聖誕節後，彼得告訴沃森和克里克，他爸爸的論文已經寫出來，準備投稿了。沃森和克里克不啻冷水澆頭，感覺自己的努力全都白費了。冷靜下來之後，兩人問彼得，能不能讓他爸爸寄來論文初稿，供他們學習學習。

彼得真是個老實孩子，讓他爸爸寄來了論文初稿。沃森和克里克看過之後，一顆懸着的心暫時放下了，因為鮑林給出的結論是三螺旋結構，與自己被否決的模型類似。但他們也知道，以鮑林的水平，遲早能看出這個模型的錯誤，時不我待，必須加快工作節奏，搶在鮑林之前得到正確結果。

沃森和克里克馬上找到卡文迪許實驗室的主任，表示必須放棄與藍道爾課題組的君子協議，再不抓緊，贏家將是美國人鮑林。主任同意了，並讓他們快馬加鞭抓緊幹。

沃森和克里克繼續應用鮑林的方法，即拼插分子模型，而這需要參考X射線衍射圖。他們能看到的圖發表於5年前，且不夠清楚。他們急需最清晰和準確的X射線衍射圖。這樣的圖只有富蘭克林才有。

1953年1月，沃森趕到倫敦的來到國王學院找富蘭克林商量合作的可能，遭到斷然拒絕。沃森從富蘭克林辦公室出來，被威爾金斯叫到辦公室，後者從抽屜裏拿出一幅X射線衍射圖。這幅圖是1952年5月博士生葛斯林在富蘭克林指導下拍攝的，上面有富蘭克林的編號，51。

沃森真是又驚又喜，帶着圖51回到了劍橋。

著名的圖51，這是富蘭克林贈送給鮑林的複本。圖源：askabiologist.asu.edu

沃森準備大幹一場，讓機械師製作更多分子模型。結果，一個月過去了，機械師還沒做好分子模型。沃森等不及了，他剪開幾個紙板箱，自己做分子模型。

沃森反覆拼湊，最後終於了得到最合理的結構，DNA由兩條鏈組成，主鏈在外側，內部是鹼基，且腺嘌呤與胸腺嘧啶、鳥嘌呤與胞嘧啶分別通過氫鍵配對，將兩鏈結合在一起。整體為螺旋結構，且與查戈夫法則相符。

DNA雙螺旋結構出爐了。這一天是1953年2月28日。

沃森讓克里克檢查這個螺旋結構。克里克發現，一切都與衍射圖相符。

克里克抑制不住內心的激動，在劍橋大學的餐廳裏，見誰跟誰説，他破解了生命的秘密。

機械師終於送來了金屬的分子模型。1953年3月7日，沃森和克里克搭建出來他們的DNA模型的最終版本。二人看着這座1.8米高的模型，簡潔、優雅，他們知道，不會錯了，這就是他們一直求索的DNA結構。兩人也能輕鬆看出，雙鏈打開，根據鹼基配對規則，就可以複製出新鏈，進而傳遞遺傳信息。

沃森（左）和克里克（右）與他們搭建的DNA模型。圖源：Science History Institute/A. Barrington Brown

他們邀請各路科學家參觀這個模型，來參觀者無不被這個簡潔的分子模型所震撼。

威爾金斯説：“這個模型在説話，它説，不管你信不信，反正我就是對的。”

生物物理學家德爾布呂克説：“這像一元店裏就能買到的兒童玩具，印在《生活》雜誌裏，連5歲的孩子都能看懂，誰看到都會感到驚奇。”

富蘭克林説：“真漂亮，但是，你怎麼證明它是對的？”這就是富蘭克林的風格，嚴格地有一份證據説一分話。

傳播科學新進展不能靠展覽，要發表論文。現在事情有點複雜，沃森和克里克只提出了模型，但沒有數據，數據歸國王學院。沃森和克里克提出共同寫論文，但被國王學院方面拒絕。

國王學院課題組老闆藍道爾和卡文迪許實驗室主任最後達成協議，分別發表論文，並與Nature編輯部確定好，雙方論文同期發表。

1953年4月25日，Nature發表了雙方的3篇論文。沃森和克里克的論文——署名順序拋硬幣確定——闡述DNA的雙螺旋結構，威爾金斯和富蘭克林拒絕合寫論文，分別寫了一篇，用數據和圖來表明沃森和克里克的論文是正確的。

DNA發現的故事中還有着人性幽暗的一面，比如富蘭克林做出了巨大的貢獻，卻沒有得到應有的名望。沃森在他寫的DNA發現回憶錄《雙螺旋》中醜化富蘭克林，令人不齒。後來有其他的傳記為富蘭克林辯護，但將其美化過度，並沒有真實還原這位科學家應有的形象。早已故去的富蘭克林在許多人心中的形象已經異化，甚至成為了極端女權和反猶主義的犧牲品。富蘭克林被稱為“DNA黑暗女士”，沒有在當時得到公允的評價，着實令人遺憾。

結語

1953年5月30日，沃森和克里克在Nature上又發表了一篇論文，與第一篇論文類似，這篇論文依然沒有數據，只有推理。這篇論文推斷，DNA雙鏈解開，複製出完全相同的子雙鏈，這就是基因複製的機制。本文還提出，DNA的鹼基序列起到編碼遺傳信息的作用。

沃森對這篇論文略為低調，而克里克覺得這篇論文比第一篇Nature論文更為重要，而克里克到處分發這篇論文。而沃森和克里克的朋友們，比如威爾金斯，認為這篇論文言過其實。

1953年8月12日，克里克將兩篇Nature論文寄給了薛定諤，附言中説：

沃森和我曾談論過因何進入分子生物學領域，我們發現我們兩人都受過您的書《生命是什麼？》的影響。我們覺得您可能會對所寄來的論文感興趣。您會看到，您提出的“非週期性晶體”一詞有望變成一個精當的術語。

克里克給薛定諤的信，感謝他的書《生命是什麼？》。圖源：Cell Systems

1953年10月，美籍俄裔物理學家伽莫夫（George Gamow）給出了遺傳編碼的數學原理。

之前，“編碼”、“遺傳信息”等説法只是比喻，至此有了科學基礎，現在已經成了生物課上的常用詞彙。

生命即信息，承載於基因中，編碼在生物體內每個細胞中，這深刻改變了我們對生命的看法。甚至人類社會乃至人這個物種都將被改變。

參考資料

• James Watson, Francis Crick, Rosalind Franklin, and Maurice Wilkins: the scientists who revealed the structure of DNA. Audrey Borus. New York: Rosen Publishing, 2021

• Life’s Greatest Secret The Race to Crack the Genetic Code. Matthew Cobb. New York: Basic Books, 2015

• The third man of the double helix the autobiography of Maurice Wilkins. Maurice Wilkins. New York : Oxford University Press, 2005

• The Secret of Life: Rosalind Franklin, James Watson, Francis Crick, and the Discovery of DNA’s Double Helix. Howard Markel. New York: W. W. Norton & Company, 2021

• 狂熱的追求.（英）弗朗西斯·克里克著.長沙：湖南科學技術出版社, 2018.05.

• 雙螺旋 插圖註釋本.（美）詹姆斯·沃森著；賈擁民譯.杭州：浙江人民出版社, 2017.04.

• 鮑林博客https://paulingblog.wordpress.com/2016/05/31/peter-pauling-and-the-discovery-of-the-double-helix-1952-1953/

• Secret of Life書評 Acta Cryst. (2022). D78, 1469–1473https://doi.org/10.1107/S2059798322010658

本文受科普中國·星空計劃項目扶持

出品：中國科協科普部

監製：中國科學技術出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

特 別 提 示

1. 進入『返樸』微信公眾號底部菜單“精品專欄“，可查閲不同主題系列科普文章。

2. 『返樸』提供按月檢索文章功能。關注公眾號，回覆四位數組成的年份+月份，如“1903”，可獲取2019年3月的文章索引，以此類推。

版權説明：歡迎個人轉發，任何形式的媒體或機構未經授權，不得轉載和摘編。轉載授權請在「返樸」微信公眾號內聯繫後台。