腺病毒載體很小，但道場很大_風聞

很多人以為mRNA疫苗是最優秀的疫苗，其實他們小看了腺病毒載體疫苗。

截至2023年4月，全球報告了7.62億新冠確診病例和689萬死亡病例，疫情給全球人羣健康和經濟社會發展造成極為嚴重的影響。

人類也發起了有史以來最波瀾壯闊的新冠疫苗飽和式研發大賽，中國是唯一實現了五條疫苗技術路線全部開花的國家，其次是美國，但只實現了三條路線。

客觀地説，人類高估了新冠疫苗的保護效果，這表現在雖然全球接種了133億劑疫苗，很多國家（包括中國）的接種率超過80%，但最終都沒能阻止疫情的流行。然而，新冠疫苗在預防重症與死亡方面的貢獻，與藥物相比，仍然是無可替代的。

世界衞生組織5月初宣佈終止新冠疫情不再構成“國際關注的突發公共衞生事件”，但新冠病毒仍在變異，新的疫情仍在此起彼伏，新冠疫苗的研發仍在抓緊。在可以預見的未來，疫苗仍然是新冠防控措施中最特異、有效和經濟的手段。

在世界衞生組織批准緊急使用的11款新冠疫苗裏，腺病毒載體疫苗佔了3款，且各有不同。在全球接種的133億劑疫苗裏，腺病毒載體疫苗超過30億劑。

中國在研發出單劑的注射劑型腺病毒載體疫苗基礎上，再接再厲研發出全球首個能激發黏膜免疫的吸入劑型腺病毒載體疫苗，安全性優於任何現役疫苗，免疫效果優於輝瑞的mRNA疫苗。

由於黏膜免疫有可能在預防新冠感染上克服所有注射劑型疫苗（包括mRNA疫苗）的固有缺陷，世界衞生組織新冠疫苗成分技術諮詢小組發佈臨時聲明：新冠疫苗除了能提供保護、防止重症和死亡外，還需要能預防感染和傳播，開發能誘導黏膜免疫的疫苗顯得尤為重要。

鑑於腺病毒載體疫苗的獨特優勢以及巨大潛力，天津市疾控中心、上海市疾控中心、山東省疾控中心和國家免疫規劃中心的專家們在中華預防醫學雜誌上發表了綜述《基於腺病毒載體技術平台的新型冠狀病毒疫苗研發和應用進展》。

該綜述較為詳實全面地闡述了全球腺病毒載體疫苗的研發和應用情況，對該技術路線在全球新冠疫情防控中發揮的意義和價值做了分析，體現了業內對腺病毒載體技術平台的認可與重視。

以下是是綜述的精華部分：

一、腺病毒載體疫苗簡史腺病毒載體是一種較為成熟的疫苗開發平台，其優勢是可以在腺病毒的基因裏簡單插入病原體蛋白基因（可以理解為植物的嫁接技術），快速研發新型疫苗。在新冠疫苗之前，也已有基於腺病毒載體的埃博拉疫苗獲批。

截至2023年2月，全球共有 11款新冠疫苗獲得世界衞生組織緊急使用授權，其中注射劑型腺病毒載體疫苗有3款，分別是：中國康希諾的5型人腺病毒載體疫苗、英國阿斯利康的黑猩猩腺病毒載體疫苗和美國強生的26型人腺病毒載體疫苗。這些疫苗全球接種超過30億劑次。

除了以上3款，還有俄羅斯的5型與26型交叉注射的人腺病毒載體疫苗、以及印度的鼻噴腺病毒載體疫苗（具體何種病毒未知）。

其中，我國的注射劑型5型人腺病毒載體疫苗（克威莎）是全球首個進入臨牀試驗的腺病毒載體新冠疫苗，我國霧化吸入的5型人腺病毒載體疫苗（克威莎霧優）是全球首個吸入式腺病毒載體新冠疫苗。

二、腺病毒載體平台的優勢

能夠感染多種哺乳動物細胞，誘導高水平的轉基因表達，基本不存在病毒基因整合到宿主基因組的可能性；

對上皮細胞具有特殊的親和力，可開發針對黏膜和全身免疫的疫苗，這是其他疫苗技術路線少有的重要優勢；

細胞培養效率高，產量大，生產成本較低；

可以同時誘導體液免疫+細胞免疫+黏膜免疫，實現全面免疫，但是不會導致免疫應答過度；

天然具有佐劑效應；

可以做成針對多種抗原的多價或多聯疫苗，具備快速生產應對突發疫情的能力；

熱穩定性好，常規疫苗冷鏈適用。

三、腺病毒載體新冠疫苗的表現

多項臨牀研究和真實世界研究證明，全球上市的多款腺病毒載體疫苗，在疫苗效力、免疫原性和免疫持久性，安全性上，均有較好的表現。

目前，激發黏膜免疫的腺病毒載體新冠疫苗已經成為研發熱點。截至2023年4月，共有6款經黏膜免疫的腺病毒載體新冠疫苗進入臨牀研發階段，其中中國康希諾的克威莎霧優成為全球首款上市並大規模使用的霧化吸入疫苗。目前已經有近千萬次使用經驗，無嚴重不良反應。

克威莎霧優進行加強免疫可以顯著提高中和抗體水平和黏膜免疫應答：接種過2劑次滅活疫苗者，使用克威莎霧優加強免疫後第28天的中和抗體水平，是滅活疫苗加強免疫組的26.4倍。

克威莎霧優在真實世界中對奧密克戎感染具有一定的保護作用：接種2劑滅活疫苗後使用克威莎霧優或滅活疫苗加強免疫約1年後，克威莎霧優組相對於滅活疫苗組的保護率為35.1%。

印度滴鼻接種的腺病毒載體疫苗iNCOVACC的Ⅲ期臨牀研究結果發現：在接種第2劑後第14天，實驗組受試者針對奧密克戎BA.5變異株產生了比對照組更高的血清中和抗體。

不過，阿斯利康研發的鼻內接種的黑猩猩腺病毒載體疫苗既沒有誘導黏膜抗體反應，也沒有強烈的全身免疫應答。

四、進一步研究方向

自然界裏的腺病毒也會感染人類，人體會對其產生免疫，這種免疫被稱為預存免疫。有預存免疫者接種腺病毒載體疫苗，免疫效果會受到一定的影響，特別對於注射免疫疫苗，黏膜免疫疫苗可以很大程度上避免這種干擾。不過，對於預存免疫的這種干擾機制，在腺病毒載體疫苗研發過程中仍然值得關注。

不同的腺病毒載體類型，安全性也不同。基於黑猩猩腺病毒和26型人腺病毒的兩種新冠疫苗，被確認可導致罕見的血栓伴血小板減少綜合徵，其機理可能是疫苗成分與血小板因子4結合產生複合物，後者隨後可以誘導產生抗血小板因子4的自身抗體。但是，基於5型人腺病毒的克威莎並沒有這類罕見不良反應的報導。

目前各種技術路線的新冠疫苗，都面臨隨着保護效果很快下降的問題，可能原因有兩個：一是變異株不斷出現，二是呼吸道局部免疫不夠。目前以黏膜免疫為重點方向開發的腺病毒載體疫苗很多，但在黏膜免疫的評價體系以及持久性方面還需要更多的探索。

總結：

各種注射劑型的新冠疫苗面對不斷變異的病毒有點難以招架，強調黏膜免疫的腺病毒載體疫苗以其獨特的免疫效果和安全性優勢而大有可為。新冠疫情遠未結束，疫苗的優勝劣汰還在繼續，期望通過疫苗阻擋病毒的人還有很多。

黏膜免疫疫苗還有一個操作性上的優勢，就是不用打針更加舒適，如果將來需要更高頻次的接種，會比注射劑型疫苗更受歡迎。