大戰持續升級，百億IL-17靶點競爭加劇之後_風聞

在技術大航海時代，冒險需要真正的硬實力，因為爭鬥只會持續升級。

眾多藥企圍繞IL-17靶點開展的爭奪，是最好例子之一。

鑑於諾華Cosentyx等先行者們的成功，該領域的後來者們在加速入局，創新藥、生物類似藥輪番發起衝擊。

僅在國內，佈局企業已超過10家。智翔金泰和恆瑞醫藥IL-17A單抗先後申請上市，博鋭醫藥生物類似藥也在加速推進。

白熱化的競爭，加速了IL-17A靶點的進化過程。

放眼全球，除了追隨前輩的腳步，不少企業圍繞降低成本、突破療效等方面展開攻堅，希望通過“技術升級”的方式佔據一席之地。

當然，老牌勁旅也沒有放棄“抵抗”，而是通過不斷擴大適應症等方式來捍衞市場。就在6月2日，諾華 的Cosentyx治療化膿性汗腺炎這一新適應症，獲得歐盟委員會批准上市。

但與此同時，在投入大幅增加、版圖迅速擴張後，更多藥企或許也需要理性思考回報的問題。

如果在規定的時間窗口內沒有完成規定動作，那麼面臨的或許是將自身置於險境的局面。

/ 01 / 百億市場的前浪與後浪

白細胞介素-17（IL-17）來源於輔助性T細胞17（Th17），包括6種不同蛋白序列（IL-17A到F），們在宿主免疫防禦和慢性炎症疾病中起着重要的作用。

其中，IL-17A、IL-17E和IL-17F是重要的促炎因子。例如，IL-17A 在患有斑塊狀銀屑病、中軸型脊柱關節炎等自身免疫性疾病的患者體內大量表達。

鑑於清晰的發病機制，以及所對應適應症的廣闊前景，IL-17A靶點一直是研發熱門。

2015年，諾華的Cosentyx（司庫奇尤單抗）拔得頭籌，成為全球第一個上市的IL-17A單抗。

在上市後，Cosentyx適應症不斷擴充，當前治療範圍包括銀屑病關節炎、斑塊型銀屑病、強直性脊柱炎、放射學陰性中軸型脊柱關節炎以及附着點相關關節炎。

雖然IL-17A單抗適用的自身免疫疾病可選藥物眾多，但在個別適應症領域因為更好的治療效果，IL-17A單抗依然脱穎而出。

例如在銀屑病方面，IL-17A抗體的治療效果，要比阿達木單抗等藥物更為出色。這也推高了IL-17A單抗的市場天花板。

2022年，諾華Cosentyx以47.88億美元登頂首位，是諾華最暢銷的藥物。

但在IL-17A抗體領域，Cosentyx已遭遇挑戰。繼去年第四季度收入下降9%之後，Cosentyx今年第一季度的銷售額再度下降4%。核心在於競爭者的猛烈衝擊。

禮來Taltz（伊奇珠單抗）一直都緊隨其後。通過頭對頭證明自己優於Humira（阿達木單抗，TNF-α抑制劑）的方式，Taltz上市後高歌猛進，在2022年的銷售額24.82億美元。

除了Taltz，Bimzelx（比吉利珠單抗）等後來者們，也在向Cosentyx所處的百億市場發起攻擊。

/ 02 / 紛至沓來的國內跟隨者們

眾多後浪們，自然包括來自國內的選手。

當前，已有超過10家公司在IL-17靶點佈局，走的最快的是智翔金泰和恆瑞醫藥。

智翔金泰研發的藥物，是重組全人源抗IL-17A單克隆抗體賽立奇（GR1501注射液）。目前，GR1501治療中重度斑塊狀銀屑病適應症已於2023年3月提交新藥上市申請。

根據公司此前公佈52 周長期療效數據：

試驗組採用GR1501注射液 200mg Q4W維持治療，第52周達到 PASI75的受試者比例為 96.5%。

PASI75 應答率是衡量銀屑病治療效果的通用標準，指銀屑病皮損面積與嚴重性評分下降 75%的受試者比例。數值越高，説明治療效果越好。

從公開數據看，GR1501注射液對銀屑病有着良好的治療效果。當然，由於GR1501注射液的對照組為安慰劑，因此效果是否優於市面其它藥物不得而知。

但即便如此，GR1501注射液已經成為造富神器。目前，智翔金泰僅GR1501注射液一款管線進入擬上市階段，但科創板上市擬發行估值已經超過100億。

緊隨智翔金泰的是恆瑞醫藥。

恆瑞醫藥的夫那奇珠單抗注射液（SHR—1314）治療中重度斑塊狀銀屑病的成人患者的Ⅲ期臨牀結果於今年2月公佈，並且在今年4月份申請上市。

此外，康方生物、三生國健、君實生物、華海藥業、再鼎醫藥等多家企業的IL-17A單抗研發，也在加速推進中。

除了創新藥外，生物類似藥也在加入戰場。

由於Cosentyx專利保護將在2025年-2026年到期，因此生物類似藥的發展進入快車道。比如，博鋭生物的BR201注射液就是Cosentyx的生物類似藥，並在5月25日獲批臨牀。

顯而易見的是，雖然當前國內的IL-17A單抗還處於被進口藥物壟斷的局面，但國產替代節點已經不遠。

/ 03 / 百花齊放的創新升維戰

當然，全球IL-17A靶點爭奪戰中，除了追隨前輩的腳步，還有不少企業選擇了技術迭代，圍繞降低成本、突破療效等方面展開攻堅。

小分子抑制劑就是一個方向。如先聲藥業的SIM0335，主要活性化學成分為賽克乳香酸，能夠影響人體內脂肪酸的合成，從而抑制Th17細胞分化，減少IL-17A的表達量，目前已進入臨牀Ⅱ期。

與單克隆抗體相比，小分子抑制劑可以口服給藥，患者的依從性更好，並且產業化成本也更低，若能夠脱穎而出必然具備一定競爭力。

不過，最核心的是療效的提升，這也是全球藥企聚焦的核心方向。

比如，AbbVie就圍繞腫瘤壞死因子（TNF-α）靶點，開發了IL-17/TNF-α雙抗Remtolumab。

在自身性免疫疾病中腫瘤壞死因子（TNF-α）也高度表達，並且具有強效炎性，所以IL-17/TNF-α雙特異性抗體被認為比IL-17單抗具有更好的療效。

遺憾的事，雖然在臨牀前的試驗中確實超過單一因子抑制劑，但在Ⅱ期臨牀試驗中，Remtolumab對銀屑病關節炎患者療效與單抗沒有顯著差異。

但藥企的嘗試並未結束，分子量更小、更具親和力的雙特異性的融合蛋白被寄予厚望。如創響生物和瑞典Affibody聯合開發的Izokibep。

Izokibep可以有效靶向IL-17A和血清白蛋白，分子量只有18.6 kDa，是普通抗體藥物的1/8，對IL-17A的表觀親和力是典型抗體的1000倍。

據Ⅱ期臨牀數據顯示，接受80mg和40mg izokibep的患者達到首要終點的反應率分別為52%和48%，遠高於對照組(13%)。

目前，Izokibep以銀屑病關節炎為適應症的研究已經進入Ⅲ期臨牀階段。

這些不同的研發方向無一不證明了，IL-17A靶點的競爭越來越激烈。

這之中，不乏堅守地位的老牌藥物，也不少緊隨其後的仿製產品，更不缺創新高效的新型療法。任何一家藥企，想要在這場鬥爭中獲得一席之地，必須要“亮劍”了。