大戰持續升級,百億IL-17靶點競爭加劇之後_風聞
氨基观察-生物医药新时代的商业智库和价值灯塔06-05 11:25
在技術大航海時代,冒險需要真正的硬實力,因為爭鬥只會持續升級。
眾多藥企圍繞IL-17靶點開展的爭奪,是最好例子之一。
鑑於諾華Cosentyx等先行者們的成功,該領域的後來者們在加速入局,創新藥、生物類似藥輪番發起衝擊。
僅在國內,佈局企業已超過10家。智翔金泰和恆瑞醫藥IL-17A單抗先後申請上市,博鋭醫藥生物類似藥也在加速推進。
白熱化的競爭,加速了IL-17A靶點的進化過程。
放眼全球,除了追隨前輩的腳步,不少企業圍繞降低成本、突破療效等方面展開攻堅,希望通過“技術升級”的方式佔據一席之地。
當然,老牌勁旅也沒有放棄“抵抗”,而是通過不斷擴大適應症等方式來捍衞市場。就在6月2日,諾華 的Cosentyx治療化膿性汗腺炎這一新適應症,獲得歐盟委員會批准上市。
但與此同時,在投入大幅增加、版圖迅速擴張後,更多藥企或許也需要理性思考回報的問題。
如果在規定的時間窗口內沒有完成規定動作,那麼面臨的或許是將自身置於險境的局面。
/ 01 / 百億市場的前浪與後浪
白細胞介素-17(IL-17)來源於輔助性T細胞17(Th17),包括6種不同蛋白序列(IL-17A到F),們在宿主免疫防禦和慢性炎症疾病中起着重要的作用。
其中,IL-17A、IL-17E和IL-17F是重要的促炎因子。例如,IL-17A 在患有斑塊狀銀屑病、中軸型脊柱關節炎等自身免疫性疾病的患者體內大量表達。
鑑於清晰的發病機制,以及所對應適應症的廣闊前景,IL-17A靶點一直是研發熱門。
2015年,諾華的Cosentyx(司庫奇尤單抗)拔得頭籌,成為全球第一個上市的IL-17A單抗。
在上市後,Cosentyx適應症不斷擴充,當前治療範圍包括銀屑病關節炎、斑塊型銀屑病、強直性脊柱炎、放射學陰性中軸型脊柱關節炎以及附着點相關關節炎。
雖然IL-17A單抗適用的自身免疫疾病可選藥物眾多,但在個別適應症領域因為更好的治療效果,IL-17A單抗依然脱穎而出。
例如在銀屑病方面,IL-17A抗體的治療效果,要比阿達木單抗等藥物更為出色。這也推高了IL-17A單抗的市場天花板。
2022年,諾華Cosentyx以47.88億美元登頂首位,是諾華最暢銷的藥物。
但在IL-17A抗體領域,Cosentyx已遭遇挑戰。繼去年第四季度收入下降9%之後,Cosentyx今年第一季度的銷售額再度下降4%。核心在於競爭者的猛烈衝擊。
禮來Taltz(伊奇珠單抗)一直都緊隨其後。通過頭對頭證明自己優於Humira(阿達木單抗,TNF-α抑制劑)的方式,Taltz上市後高歌猛進,在2022年的銷售額24.82億美元。
除了Taltz,Bimzelx(比吉利珠單抗)等後來者們,也在向Cosentyx所處的百億市場發起攻擊。
/ 02 / 紛至沓來的國內跟隨者們
眾多後浪們,自然包括來自國內的選手。
當前,已有超過10家公司在IL-17靶點佈局,走的最快的是智翔金泰和恆瑞醫藥。
智翔金泰研發的藥物,是重組全人源抗IL-17A單克隆抗體賽立奇(GR1501注射液)。目前,GR1501治療中重度斑塊狀銀屑病適應症已於2023年3月提交新藥上市申請。
根據公司此前公佈52 周長期療效數據:
試驗組採用GR1501注射液 200mg Q4W維持治療,第52周達到 PASI75的受試者比例為 96.5%。
PASI75 應答率是衡量銀屑病治療效果的通用標準,指銀屑病皮損面積與嚴重性評分下降 75%的受試者比例。數值越高,説明治療效果越好。
從公開數據看,GR1501注射液對銀屑病有着良好的治療效果。當然,由於GR1501注射液的對照組為安慰劑,因此效果是否優於市面其它藥物不得而知。
但即便如此,GR1501注射液已經成為造富神器。目前,智翔金泰僅GR1501注射液一款管線進入擬上市階段,但科創板上市擬發行估值已經超過100億。
緊隨智翔金泰的是恆瑞醫藥。
恆瑞醫藥的夫那奇珠單抗注射液(SHR—1314)治療中重度斑塊狀銀屑病的成人患者的Ⅲ期臨牀結果於今年2月公佈,並且在今年4月份申請上市。
此外,康方生物、三生國健、君實生物、華海藥業、再鼎醫藥等多家企業的IL-17A單抗研發,也在加速推進中。
除了創新藥外,生物類似藥也在加入戰場。
由於Cosentyx專利保護將在2025年-2026年到期,因此生物類似藥的發展進入快車道。比如,博鋭生物的BR201注射液就是Cosentyx的生物類似藥,並在5月25日獲批臨牀。
顯而易見的是,雖然當前國內的IL-17A單抗還處於被進口藥物壟斷的局面,但國產替代節點已經不遠。
/ 03 / 百花齊放的創新升維戰
當然,全球IL-17A靶點爭奪戰中,除了追隨前輩的腳步,還有不少企業選擇了技術迭代,圍繞降低成本、突破療效等方面展開攻堅。
小分子抑制劑就是一個方向。如先聲藥業的SIM0335,主要活性化學成分為賽克乳香酸,能夠影響人體內脂肪酸的合成,從而抑制Th17細胞分化,減少IL-17A的表達量,目前已進入臨牀Ⅱ期。
與單克隆抗體相比,小分子抑制劑可以口服給藥,患者的依從性更好,並且產業化成本也更低,若能夠脱穎而出必然具備一定競爭力。
不過,最核心的是療效的提升,這也是全球藥企聚焦的核心方向。
比如,AbbVie就圍繞腫瘤壞死因子(TNF-α)靶點,開發了IL-17/TNF-α雙抗Remtolumab。
在自身性免疫疾病中腫瘤壞死因子(TNF-α)也高度表達,並且具有強效炎性,所以IL-17/TNF-α雙特異性抗體被認為比IL-17單抗具有更好的療效。
遺憾的事,雖然在臨牀前的試驗中確實超過單一因子抑制劑,但在Ⅱ期臨牀試驗中,Remtolumab對銀屑病關節炎患者療效與單抗沒有顯著差異。
但藥企的嘗試並未結束,分子量更小、更具親和力的雙特異性的融合蛋白被寄予厚望。如創響生物和瑞典Affibody聯合開發的Izokibep。
Izokibep可以有效靶向IL-17A和血清白蛋白,分子量只有18.6 kDa,是普通抗體藥物的1/8,對IL-17A的表觀親和力是典型抗體的1000倍。
據Ⅱ期臨牀數據顯示,接受80mg和40mg izokibep的患者達到首要終點的反應率分別為52%和48%,遠高於對照組(13%)。
目前,Izokibep以銀屑病關節炎為適應症的研究已經進入Ⅲ期臨牀階段。
這些不同的研發方向無一不證明了,IL-17A靶點的競爭越來越激烈。
這之中,不乏堅守地位的老牌藥物,也不少緊隨其後的仿製產品,更不缺創新高效的新型療法。任何一家藥企,想要在這場鬥爭中獲得一席之地,必須要“亮劍”了。
