我們説循證醫學，到底是在説什麼？只有隨機雙盲對照算嗎？_風聞

循證醫學是科學評判各種不同證據，不是侷限於某一種證據的教條。

撰文 | 周葉斌

循證醫學本身是個非常大的話題，以科普為目的時，很多循證醫學的文章都會集中討論藥物需要通過隨機雙盲對照的三期臨牀試驗來檢驗。

這種敍事角度在中國或許極為必要，因為我們不僅要面對大量從未通過嚴格檢驗的中醫藥（像連花清瘟板藍根等幾乎被默認可以治療任何呼吸道感染，雖然這些藥物連任何一個呼吸道感染的治療都沒有強有力的證據），即便是西藥，也存在大量的毫無科學驗證的濫用、瞎用。

例如國內被廣泛使用的胸腺肽，只要能和免疫功能扯上關係都能用。恰好增強免疫力還是個什麼情況都能扯上點關係的治療目的——即便是免疫系統反應過度，攻擊自身的自身免疫病，把作用改成調節免疫系統，就又能用了。於是從癌症到新冠，胸腺肽在中國極為熱銷。可是胸腺肽的各種用途又有什麼證據支持呢？這個中國熱銷藥，在國外都是聞所未聞。

又比如利巴韋林，雖説是廣譜抗病毒藥，但也不能被默認為什麼病毒都能殺吧？其實該藥有足夠證據的只是丙肝、RSV。而丙肝現在有了治療效果遠超利巴韋林的藥物，RSV對絕大多數人來説也不需要特別治療。在新冠中，利巴韋林已經被證實無效，可在中國仍有大量人相信農村的赤腳醫生靠利巴韋林在內的三件套打敗了新冠。

上述近乎荒誕的藥物濫用、瞎用，是可以通過要求“隨機雙盲對照的三期臨牀試驗”來一擊致命。而且我們在生活中經常遇到的錯誤醫學建議，如“隔壁老王用了XXX，特別好”，也能通過思考“隨機雙盲對照的三期臨牀試驗”的意義，來找到謬誤之處。

但是，循證醫學不只侷限於隨機雙盲對照的三期臨牀試驗。前者——循證醫學的精髓是將醫學決策科學化，要求藥物、治療方案有充分、完善的證據；後者——隨機雙盲對照的三期臨牀試驗，是獲得此類完善證據的一種手段，一個方式。

循證醫學與“隨機雙盲對照”不存在絕對的對應關係。

實際上從2002到2021年，FDA批准的563個腫瘤新療法（包括新藥與某藥物的新適應症），有176個是基於單臂試驗，總共就一個用藥組，隨機雙盲對照都不可能沾邊。它們還能算循證醫學嗎？

算！因為循證醫學的關鍵是評估相關證據的完善程度，通過這些評估最後要做到判斷：這些證據是否能證明XX療法對某個疾病有效，並非只侷限於某一種證據形式。

隨機雙盲對照的三期臨牀試驗從單獨一項證據來説，無疑是最強有力，這是因為這種試驗設計儘可能地排除了偏倚、偶然因素等等的干擾。

但有些疾病與治療方法的特點決定了不可能按照隨機雙盲對照的方法來檢驗。例如在癌症治療中做到雙盲幾乎不可能，放療和化療能雙盲嗎？CAR T這些新療法涉及到採集患者外周血生產CAR T細胞，清除患者淋巴細胞後再輸入製造好的CAR T，怎麼雙盲？總不至於對照組也去做一個毫無必要且對身體有害的淋巴細胞清除吧？

可是做不到隨機雙盲對照，是否就意味着證據就一定不足呢？不是——顯然沒有雙盲會帶來一些偏差，但不同的疾病，這些潛在的偏差能帶來的影響是不同的。循證醫學是科學評判各種不同證據，不是侷限於某一種證據的教條。

大部分腫瘤新療法針對的是晚期癌症，而且還是復發或對已有療法無效的患者。這些晚期腫瘤會自愈嗎？不可能。因此，當你使用某種治療，腫瘤開始“變小”，對這種治療產生“應答”，這基本都能歸功於治療起了作用。

當然，我們還是需要一定數量的患者確認新療法比現有療法好，可在上述疾病特徵下，是否雙盲不是那麼重要。而一些腫瘤的預後數據是非常穩定的，例如骨肉瘤在過去四十年裏，不同治療方案的應答、生存數據非常穩定。這一方面説明該腫瘤的醫療進展非常少，亟需科研創新。但另一方面在這類腫瘤裏，即便只是單臂試驗，連對照組都沒有，如果應答、生存數據比歷史數據好很多，我們還是能比較明確地判斷這個新藥有效。

這顯然是符合循證醫學的，因為即便沒有隨機雙盲對照等“完美”條件，我們仍然是在科學客觀地評估相關證據。

而去看胸腺肽、連花清瘟等神藥，其實連循證醫學的第一步——問一個科學的醫學問題都未必有做到。如胸腺肽的免疫調節作用，調節免疫功能的目的是什麼？怎麼才算證明免疫功能被調節了？這個2021年在中國銷售額超過20億的神藥，恐怕連循證醫學的“循”都未開始吧。

中成藥更是習慣把體外細胞實驗中觀察到的現象當療效宣傳，例如某院士的複方板藍根在體外實驗裏有抑制新冠作用。這不僅是此類體外細胞實驗在循證醫學中證據等級最低的問題，而是中成藥在服用時都涉及吸收代謝等複雜的生理反應，體外細胞實驗對這類藥物的有效性沒有任何指示意義。

最近兩年新冠治療藥物整體上更是各種匪夷所思的重災區。像神藥阿茲夫定，三期臨牀試驗至今未正式發表，新聞公告以及一些預印版中的三期臨牀試驗結果——所謂的核酸轉陰加速，與最初註冊的試驗設計終點並不相同。這種不知什麼時候另外搞的試驗目標，還保留有最初的隨機設計嗎？又是否還具備足夠的統計學檢測力？

如果沒有，所謂的隨機雙盲不也早就名不副實了？又豈能成為充分的療效證據嗎？另一個曾經被瘋狂炒作，現在大概算是悄無聲息黃了的普克魯胺，最早公佈出來的臨牀試驗數據好得驚人，可實際上該試驗的安慰劑組表現糟糕得驚人，令這個數據的可靠性極為可疑。

但在連篇累牘的各種新冠治療突破報道中，我們又看到多少對相應證據的可靠性、充分性的提問？循證醫學的關鍵不正是對證據的思辨嗎？如果只是照抄有明顯利益衝突的公司新聞稿，或利益衝突不明的“專家院士”站台詞，怎麼可能會是真正的循證醫學？

如果幸運，我們會遇到普克魯胺這種不知為何反正黃了；如果不幸，那麼我們就會碰上阿茲夫定這種大賣十億的神藥。而這恰恰反映了我們離循證醫學有多遠。

參考文獻

1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470182/

2.https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2800126

本文經授權轉載自微信公眾號“一個生物狗的科普小園”。

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