百年未有之大變局，CAR-T時代的機遇與挑戰_風聞

生物醫藥技術大航海時代，全球醫藥行業處於百年未有之大變局的加速演進階段，劃時代的技術總是層出不窮。

CAR-T療法就是一個新的重大飛躍。2017年，全球首個CAR-T療法獲批後，人類開啓了活藥物時代。在大小分子藥和手術放化療後，細胞療法成為人類對抗腫瘤的第四個手段。

憑藉傳奇治癒的神話，以及有望成為攻克包括癌症在內多種人類重大疾病的有效方式，細胞療法受到資本市場的追逐。2018年到2021年短短三年時間，國內CAR-T細胞療法公司融資額高達23.7億美元1。

投資者追逐細胞療法並不令人感到意外。生物科技產業價值預估高達30萬億美元，劃時代的技術也必然具有極高價值。而參與其中的中國CAR-T療法企業，也有顯著的價值躍遷機會。

雖然CAR-T療法市場大爆發，但仍存在需要克服的挑戰，最為迫切的就是價格過高帶來的可及性問題。這阻礙了CAR-T療法惠及更多患者。

不過，挑戰向來也是機遇，市場會犒賞顛覆者。目前來看，不少國內企業有望通過產業技術的更新找到破局點。

因此，對於企業來説，這同樣是“百年機遇”。技術變局與深藍市場的交織，必然會湧現出無限可能。

/ 01 / 從藍海走向深藍

CAR-T市場的前景已經毋庸置疑。2022年，全球CAR-T療法市場規模已接近30億美金；吉利德Yescarta的收入規模達到11.6億美金，成為CAR-T療法首個重磅炸彈，未來還有望繼續創造銷售額新紀錄。傳奇生物Carvykti在美國上市的第一個年度銷售額就達到了1.34億美元。天風證券認為，隨着慢病毒工藝突破，預計Carvykti今年有望實現4.65億美元銷售額。

反觀國內，中國市場有着更大潛力。相較美國，我國有着更為龐大的人羣基數和患者羣體。以目前CAR-T產品獲批最多的適應症瀰漫大B淋巴瘤（DLBCL）為例：該疾病在國內淋巴瘤患者中的佔比為39%，遠大於美國的23%。加上更大的人口基數，國內每年新增DLBCL患者數量超過3.5萬人，超過美國每年2萬人的新增患者數量2。

需要注意的是，上文提及的為新增患者數量。因為血液瘤患者生存率較高，所以累積的存量患者規模通常是年新增患者數量的數倍。根據弗若斯特沙利文數據，截至2021年末我國DLBCL存量患者規模數量達到22.2萬人，預期 2027年將達到 27.6萬人。

不僅是DLBCL，在我國多發性骨髓瘤（MM）同樣有着極大的患者羣體規模。弗若斯特沙利文統計，2019年我國多發性骨髓瘤患者羣體達到10.19萬人，且預計2030年將增長至26.63萬人。

與此同時，國內患者又有着更為急迫的臨牀需求。如下圖所示，在過去20餘年時間，由於創新療法尚未普及，我國各類血液瘤患者的5年生存率顯著低於美國患者。這也進一步凸顯了國內以CAR-T為代表的創新藥物的需求的迫切性。

表格來源：申萬宏源研究報告《醫藥行業腫瘤創新藥系列報告之二：淋巴／瘤白血病，進入慢病管理時代》

換句話説，這些能夠解決國內患者臨牀需求的創新療法擁有極大的機遇。根據研究機構弗若斯特沙利文預測，中國CAR-T市場規模到2030年有望達到289億元。

毫無疑問，未來幾年，國內CAR-T市場將保持着極高的增速，加速從藍海走向深藍，釋放百億市場空間。

/ 02 / 道阻且長，但曙光近在眼前

任何一個新興市場的爆發都是一個循序漸進的過程，需要藥企不斷克服種種挑戰。

以美為鑑，中國CAR-T未來可期。

Yescarta在2017年上市，到2022年即不足5年時間單一產品已經邁過10億美金的銷售門檻。而對於國內市場來説，2021年是CAR-T療法元年，伴隨國內CAR-T產品的陸續上市和患者、醫生羣體的持續教育，整個行業的興起近在眼前。

患者可及是行業爆發的最後關口

對於醫藥行業而言，不管療法有多新穎，又或是技術有多先進，最終的目的只有一個，就是使患者獲益，這取決於療效和可及性。CAR-T療法驚人療效已被世人所周知，但尚未完全解決可及性問題，一直以來以“天價藥”的身份出現在大眾視野中。Yescarta、Kymriah等產品國外的定價普遍在35萬美元和50萬美元之間，國內復星凱特和藥明巨諾的定價分別為120萬元和129萬元人民幣。

在定價高昂的前提下，醫保成為藥品到達患者端最現實的路徑。上市後，Kymriah和Yescarta，很快就獲得了美國醫保的支持。美國醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）為接受吉利德CAR-T治療的患者支付40萬美元，為接受諾華CAR-T治療的患者支付50萬美元，這一政策的出台為患者提供了經濟上的支持，讓更多患者能夠獲得CAR-T療法的治療機會。

近年來，中國監管對創新的支持力度也是空前，但現實的桎梏在於我國仍是發展中國家，醫保在維持資金正常運轉的同時需兼顧公平性，確保醫保支付的可持續性。這也意味着，中國醫保能否覆蓋如此高價的CAR-T療法，取決於各家藥企的降價意願，更取決於廠家在成本控制方面的能力。

因此，如何降低生產成本降低患者負擔是國內CAR-T行業需要思考的首要問題。

目前來看，產業技術的更新是最有可能的破局點。定製化生產、昂貴的上游原材料和生產設備、複雜的供應鏈體系等綜合因素是CAR-T療法價格居高不下的核心原因，自然這也是改進的方向。

降低上游原材料成本是不少藥企應對的策略。例如，以病毒載體供應優化降低成本是路徑之一。根據發表在《international journal of cancer》上的一篇文獻，在一套生產系統最大產能下，每批次CAR-T產品的總成本約為7.8萬美元。其中病毒載體生產成本達到2.89萬美元，佔比高達 37%。3。病毒成本高昂的原因較多，包括由他人代工，或者進口原材料後自主生產等方式。換言之，如果能夠找到成本更低的技術路徑以實現病毒載體自主供應，那麼成本也將得很大的控制。

自CAR-T商業化以來，2022年，藥明巨諾一共開具了165張倍諾達處方。復星凱特宣佈上市兩年奕凱達已惠及超500名患者，經計算每年差不多200多名患者。“從目前兩家首先商業化的企業數據來看，目前商業化CAR-T產品惠及的患者數量是極其有限的，有更多待治療的患者因為支付能力原因而無法接受CAR-T治療。因此未來CAR-T企業需要通過降低生產成本，提高供應能力來解決患者可及的問題。例如原材料國產化替代程度提升，生產工藝優化等，任何一個環節的改善，都有可能帶來CAR-T療法成本的大幅下降。假如CAR-T產品的價格在現有價格基礎上大幅下降，再結合惠民保商業保的多種保障，CAR-T會成為大部分患者可及的療法”。———哈爾濱血液病腫瘤研究所所長、中國臨牀腫瘤學會（CSCO）監事會監事長馬軍教授在之前接受採訪時説道。

/ 03 / 中國CAR-T軍團如何破局

壓力就是動力。客觀來講，國內細胞療法企業的表現相當給力。儘管國內創新藥整體發展相較海外仍有不小的差距，但在CAR-T領域並不存在這樣的“發展代差”。

包括傳奇生物、科濟藥業、恆潤達生等在內的一眾國內選手們，從各個角度出擊，不斷用實力向全球宣告：中國CAR-T軍團有能力與全球好手們掰一掰手腕。

例如，中國藥企們在嘗試解決CAR-T療法靶點單一的問題。

我們能夠看到的是，國內湧現的諸多CAR-T療法企業希望通過不同靶點的探索來實現差異化突圍。

比如，在適應症方面的探索，不同選手的定位就不盡相同。藥明巨諾、復星凱特、恆潤達生等率先探索的是惡性血液疾病患者人羣最多的淋巴瘤市場；傳奇生物、馴鹿醫療、恆潤達生等在多發性骨髓瘤領域均有重點佈局，還有諸如天津合源等藥企，則瞄準了白血病的臨牀未滿足需求。

在實體瘤領域，科濟藥業、恆潤達生等選手更是選擇了完全不同的靶點進行探索。例如，科濟藥業的第一站則是Claudin18.2靶點，而恆潤達生首個實體瘤靶點是CD70。

與此同時，中國企業也在着手解決製備時間長的問題。

比如，亙喜生物的FasTCAR平台、恆潤達生的DASH CAR-T平台以及其他企業的快速製備技術研發等，在生產速度以及品效一致性方面擁有顯著優勢，在加速製備的同時還有望降低CAR-T細胞生產成本。

而在CAR-T療法最核心的高生產成本的問題方面，中國企業也是努力從多個維度出擊，找到解決之道。

當下全球已商業化的CAR-T產品均為病毒轉染路徑生產，一方面，針對病毒製備國內企業通過自主生產+技術升級的方式來降低綜合成本。

在經歷病毒載體進口難題的藥明巨諾，為了保證自己的產業化進度，也正逐步完善商業化產能佈局，以期完成病毒載體的國產化替代以擺脱進口依賴。

再比如，科濟藥業也在上海徐匯、金山及美國達勒姆市擁有生產基地，能夠獨立地生產慢病毒載體以支持全球的臨牀試驗。

不過，自主生產病毒載體不是終極答案。如何通過工藝優化，實現病毒穩定、低成本、規模化生產也是降低病毒製備成本的關鍵破局之道。未來，誰能夠通過自主生產的方式，更大規模的製備出高質量且穩定的病毒載體，擁有顯著的規模效應，才能最終通過工藝創新帶來的成本優勢解決CAR-T療法可及性不足的問題。

其中，恆潤達生在CAR-T產品研發一始即立足攻克自主生產病毒載體及規模化生產工藝技術難關，已成功搭建病毒載體規模化製備平台，其年產能可滿足超過10,000例患者的需求。

另一方面，國內企業也正在探索異體CAR-T、CAR-NK等通用型細胞治療產品方式來降低成本。通過規模效應的方式實現成本的最大限度下降，惠及更多患者。

毋庸置疑的一點是，在解決一系列可及性的技術難題後，我們能夠更清晰的看到CAR-T療法的未來。而不斷在科技樹上攀爬的國內藥企，也將抓住這一百年難得的機遇，在生物科技大航海時代引領發展潮頭。

參考文獻：

1、《CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future》；The Lancet Haematology；2022年12月

2、《醫藥行業腫瘤創新藥系列報告之二：淋巴／瘤白血病，進入慢病管理時代》；申萬宏源證券；2018年11月

3、《Estimation of manufacturing development costs of cell-based therapies: a feasibility study》；international journal of cancer；2021年2月