驗血查阿爾茨海默病：早發現20年，能攔住痴呆嗎？_風聞

　　“AD可能始於明顯症狀出現前的幾年甚至幾十年。過去我們缺少被廣泛接受的方法，能在AD最早期將其識別出來。採納血漿生物標誌物檢測後，早發現、早診斷、早治療或不再是一句空話。”

　　**撰文 |**燕小六

　　當地時間7月20日，2023年阿爾茨海默病協會國際會議（AAIC）閉幕。本次會議公佈新版阿爾茨海默病（AD）診斷標準修訂草案，將血漿生物標誌物納入生物標誌物分類、疾病診斷和分期等條目，稱它能有效實現AD早期篩查和診斷。

　　參與起草的阿姆斯特丹大學醫學中心神經化學教授Charlotte Teunissen表示，未來，AD血液測試可以由全科醫生開具，或比其他診斷方法便宜。這份最新草案目前已上線官網，將公開徵求公眾意見30天，在接受專家的審查和評論後會進行修訂。預計AD新版診斷指南可於今年年底前正式推出。

　　《中華神經醫學雜誌》今年5月文章顯示，我國是全球AD患者數增速最快的國家之一，60歲以上人羣中有983萬AD患者、3877萬輕度認知損害患者。“醫生在醫院裏等患者，來的80%左右是中重度痴呆階段的AD。”首都醫科大學宣武醫院神經內科主任醫師韓瓔告訴“醫學界”，此時患者可能失去溝通能力，或喪失辨認家人和至親的能力，已經沒有生活自理能力。

　　韓瓔是首都醫科大學宣武醫院國家老年疾病臨牀醫學研究中心中國AD臨牀前期聯盟主席。聯盟呼籲轉變治療思路，在AD無症狀期就開始積極干預。韓瓔看到草案後直言“很震撼、有劃時代意義”：“AD可能始於明顯症狀出現前的幾年甚至幾十年。過去我們缺少被廣泛接受的方法，能在AD最早期將其識別出來。採納血漿生物標誌物檢測後，早發現、早診斷、早治療或不再是一句空話。”

　　在荷蘭參加AAIC的復旦大學附屬華山醫院神經內科主任醫師鬱金泰告訴“醫學界”，AD生物標誌物研究迅速發展，尤其隨着最新草案發布，基於血液生物標誌物的診斷從研究到臨牀過渡已經成為趨勢。“具有優異診斷性能的血漿生物標誌物被開發出來並得到臨牀驗證，AD的生物學診斷將變得普遍可行，有望通過大範圍的臨牀應用來降低診斷成本。或許在不久的將來，血液學檢測就能廣泛應用於臨牀實踐，輔助臨牀醫生進行診斷決策。”

圖源：鋭景

　　時機成熟，血液標誌物終落地

　　“同行都知道，我一直在國內推薦美國國立老化研究院和阿爾茨海默病協會（NIA-AA）於2018年發佈的AD研究框架，其中就提到要重視生物學指標。本次新版草案是在該框架基礎上，實錘了相關指標的臨牀意義。”韓瓔説。

　　AD診斷難、治療難，和其發病機制複雜、機理不明有關。從患病結果看，多數患者腦組織會出現一系列病理特徵。比如，相較於正常腦，AD患者的神經細胞、神經突觸數目鋭減；神經元之間會出現澱粉樣斑塊等異常蛋白質；以及，一串串不規則蛋白質在細胞內組成神經纖維纏結。

　　在21世紀之交，這些病理性改變都找到了特異性的生物標誌物，包括β-澱粉樣蛋白（Aβ）、病理性tau（p-tau）蛋白等。它們可以在腦脊液、腦部影像，以及血液、尿等體液中被檢出。多項研究證實，這些生物標誌物和疾病、臨牀症狀的發生、發展密切相關。比如，有些人的影像學檢測陰性、沒有臨牀症狀，但血漿p-tau可能已顯著升高，這被稱為AD臨牀前期，假以時日就會出現認知損害等臨牀表現。同時，血漿p-tau指標會隨AD病程而進行性升高，可以監測疾病進展。

　　Aβ被認為會早於p-tau而出現。“2016年，學界大咖、荷蘭阿姆斯特丹阿爾茨海默病中心主任Philip Scheltens在《柳葉刀》發表AD綜述。他表示，只要活得足夠久，Aβ陽性者最晚會在檢出20年後發生AD。”韓瓔告訴“醫學界”，2011年，NIA-AA就指明，若在AD臨牀前期積極干預，可以降低50%的AD進展速度，減少57%的未來AD痴呆患病數，醫療支出能節約一半。

　　近十多年來，NIA-AA修訂診斷指南，都強調通過生物學指標定義、診斷AD。2018年版NIA-AA研究框架更是提出“A/T/N”方案，分別代表Aβ、p-tau，以及代表神經變性/神經元損傷的生物標誌物。

　　韓瓔介紹，根據2018年版本的診斷框架，可以通過腦脊液、PET-CT或腦磁共振，標註上述標誌物。只要Aβ陽性，就意味着大腦具有AD病理性改變。如果tau蛋白也陽性，就可以診斷AD。

　　但上述框架並未落成診斷標準或臨牀指南，而是主要用於科研目的。彼時，NIA-AA坦誠存在一些問題，包括證據主要來自臨牀樣本和高教育水平的歐洲人羣。以及，生物標誌物的應用有創或過於昂貴，業界又沒有開發出具有診斷性能、優秀的血漿生物標誌物。

　　直到2022年，AAIC發佈對AD血液生物標誌物的適當使用建議，稱有望徹底改變AD診斷、預後檢查，以及改進介入試驗的設計。“如今隨着認知深入，人們發現在許多情況下，影像和血液生物標誌物並不能互相代替，修訂新版本指南勢在必行。”在2023年AAIC會議上，草案的主要作者、來自美國梅奧中心的行業巨擘Clifford Jack分享道。

　　除了納入新指標，新版草案的“又一大改變”是採用數字分期系統、評估疾病進展。包括根據認知障礙程度，將AD劃分為0期至6期共7個臨牀階段。再根據異常生物標誌物特徵，分出a、b、c和d等4個生物階段。比如，1a指無症狀但生物標誌物異常，這意味着臨牀前期。沒有症狀、沒有生物標誌物異常，但攜帶高危突變基因者，會被歸入0期。

　　“草案能讓AD發現時機提前15-20年，能檢出大量臨牀前期患者。”韓瓔表示，臨牀已有針對此類情況的干預手段。今年7月6日在美國獲批上市的單克隆抗體Lecanemab，被發現可以清除持續積累的Aβ，降低成年AD患者的疾病進展速度，延緩認知和功能衰退。韓瓔解釋，該藥對Aβ陽性但tau蛋白陰性者，可能獲益更大。因此越早開始干預，獲益會越大。

圖源：鋭景

　　AD早篩需要“壓力小一點”的方法

　　韓瓔在門診經常可以見到因焦慮、不理解而崩潰的患者家屬。他們看到，醫務工作者對其家屬檢查、考一些小學生都會的算術題，但受過高等教育的老人愣是答不上來了，一下子就崩潰了，往往會衝着接診大夫説：“本來我們家老人好好的，結果你們一檢查，就説阿爾茨海默病痴呆！我們家老人還能給孩子熱飯呢，還能接送孩子上學呢。過去的事情都還能記得呢！怎麼就痴呆了呢？！”

　　“這就是我國民眾對AD的認知現狀。”韓瓔介紹，她從2009年開始研究基於神經影像學的AD早期診斷。直至今日，仍會聽到很多人説“年紀大了，記不住事情是正常的”。同時，她感受到AD年輕化的壓力。理論上65歲以後發病的散發型AD越來越多地出現在50-60歲人羣中，“能佔門診就診1/3-1/4。原因多種多樣，包括氣候、飲食等。”

　　綜合多份共識，記憶、認知功能下降和多種情況有關，包括輕度認知功能障礙（MCI）、主觀認知下降（SCD），或AD等。而MCI、SCD多屬於AD臨牀前期。上述問題的診斷流程相似，包括病史採集、體格檢查、實驗室檢查、數種神經心理評估、影像學檢查等。其中，腦脊液和腦PET/MRI成像等生物標誌物檢測，是診斷金標準，準確率相近。但礙於相關檢查可獲取性低、有侵入性、禁忌症限制，實際上，目前，國內多數基層醫療機構還是更多依賴問卷、量表等神經心理評估，其結果可能因受試者的焦慮、緊張等出現偏差。

　　韓瓔坦言，腦脊液和腦PET/MRI成像等生物標誌物檢測在我國都較難實施。腦脊液檢查需要做有創的腰椎穿刺，我國所用腰穿針粗且硬，穿刺後患者需去枕平卧6小時、不太方便。而且，不少人覺得腰穿就是“抽骨髓油子”，輕易不能做、接受度很低。相對地，患者及家屬對腦PET/MRI成像的接受度高一些，但礙於PET要注射顯影劑、有放射性，依然拒絕者眾多。

　　有數據顯示，約25%-30%臨牀可診斷AD的患者在專業機構會被誤診。同時，50%-70%的有症狀AD患者在基層醫療機構未被識別或正確診斷。臨牀急需易於獲得、時間和成本效益高且準確的診斷工具。

　　“作為AD早期篩查的金標準，患者對腰椎穿刺的接受程度並不高。PET檢查價格昂貴，檢測設備可及性較低，僅少數醫院可開展。該技術帶有一定的輻射。上述這些缺點都限制了腰椎穿刺和PET成像在大規模無症狀人羣中的應用。”鬱金泰告訴“醫學界”。

　　“如果抽血發現Aβ、tau都是陽性，醫生可以有理有據地説明風險，説服患者完成金標準檢查。患者同意率可能大大提升。”韓瓔説。

　　在今年3月舉辦的國際阿爾茨海默病和帕金森病會議（AD/PD）上，一項瑞典研究指出，針對AD早篩，生物標誌物比初級保健醫生的分析更可靠。與現行方法相比，AD患者採用血液檢查時，壓力會小得多。

　　但鬱金泰也指出，診斷應該基於生物標誌物陽性和症狀兩方面。他介紹説，在本次AAIC會議上，與會專家就對此存在分歧。主要爭議點圍繞兩方面。第一，草案納入更多的生物標誌物，初衷是為了更精準，但臨牀操作會更復雜、費用更高。第二，那些驗血結果陽性但沒有出現症狀的人，是否有必要進一步進行昂貴的穿刺檢查。

　　根據鬱金泰此前的觀察研究，在AD生物標誌物為陽性的人羣中，多達1/3者沒有症狀，其中有一部分人可能不會發病。他認為，可以將無症狀陽性者定義為高危人羣，結合預防指南、控制危險因素，延緩或使之不出現症狀。針對這部分人，外周血檢測是可行的排除方案。如果血液生物標誌物水平是正常的，有助於排除AD病理診斷，減少不必要的腰椎穿刺及昂貴的影像學檢查。

　　從草案到臨牀廣泛運用，還有距離

　　鬱金泰告訴“醫學界”，很多醫院已經開展相應的外周血生物學指標檢測，但更多還是停留在研究階段，準確性依舊待察。隨着新指南推進，這些實驗室診斷有望迎來快速發展。

　　多名受訪者都表示，當下血液生物標誌物存在一定的使用侷限。深圳灣實驗室生物醫學工程研究所特聘研究員郭騰飛課題組主要致力於研究AD病理特徵及演化規律。他就認為，“目前存在一些血漿生物標記物陽性但PET影像陰性的情況。大多數研究證據支持血漿生物標記物可能更早地提示AD發病風險，但不排除這些人是由於血漿標記物檢測技術的侷限性而出現‘假陽性’。因此，結合血漿中AD核心Aβ病理和Tau病理，及其他影響AD發病的病理生物標記物一起，綜合判斷是有必要的。此外，基於AD血漿生物標記物完成早期診斷時，同時要綜合考慮個人的家族痴呆史，是否攜帶AD風險基因、生活習慣、飲食習慣、高血壓、高血脂、高血糖、睡眠、受教育程度等因素作綜合判斷。”

　　縱觀全球，血液生物標誌物缺乏統一、規範化、可比較的檢測標準。“不同中心、使用不同試劑，面對不同人羣、聚焦不同介質。數據沒有參考值、也沒法比較。”韓瓔説，血漿生物標誌物從實驗室走上臨牀，需要大量人羣和隊列數據支持，存在人種差異。

　　2023年3月Alzheimer’s & Dementia發表中德隊列研究，證實這種差異。從結果看，德國隊列年齡更大、受教育程度更高，認知功能受損更重。此外，兩個隊列的Aβ陽性率也有顯著差異，中德分別為8.47%和37.29%。

　　我國的當務之急是展開研究，完善相關標誌物的循證證據。“美國人也好，歐洲人也好，他們的數據都不能代表中國人的。”韓瓔説。

　　鬱金泰介紹，國內比較成熟的隊列包括其團隊建立的中國人AD生物標記與生活方式研究（CABLE隊列）、正在建立的中國健康衰老與痴呆隊列（HEAD隊列），中國科學技術大學附屬第一醫院申勇教授牽頭的中國衰老和神經退行性疾病隊列（China Aging and Neurodegenerative Initiative，CANDI），以及福清隊列、泰州隊列、上海衰老隊列等。

　　此外，本年度AAIC的牆報之一是韓瓔教授團隊完成的中德兩大隊列對比研究，聚焦於主觀認知下降，及與腦內Aβ的關聯進行跨文化/人種比較。其中一個隊列是韓瓔團隊完成的中國首個AD超早期研究隊列SILCODE。被試人羣涉及北京、深圳、海口等地，涵蓋人口學、認知量表、血漿AD標記物、腸道菌羣、多模態腦MRI、FDG-PET、Aβ-PET及tau-PET等。

　　郭騰飛與團隊基於粵港澳大灣區“中國AD老年社區隊列（大灣區老年腦健康計劃）”的PET影像數據和血液樣本，開展AD血液早期篩選生物標誌物研發工作，已經找到一些非常有潛力的血液生物標誌物，能有效預測Aβ-PET顯像陽性。他表示，這項新的血液生物標記物不需要依賴昂貴的設備和耗材，未來還要更多的多中心數據驗證，希望能儘快推向臨牀，應用於我國臨牀AD早期篩查。

　　新版草案稱，未指定生物標誌物參考值，確切標準應等待日後學界研究明確。

　　資料來源：

　　1.Proposed New Diagnostic Criteria for Alzheimer’s Disease Unveiled at AAIC 2023. AAIC

　　2.NIA-AA Revised Clinical Criteria for Alzheimer’s Disease. AAIC

　　3.前驅期阿爾茨海默病的簡易篩查中國專家共識(2023年版). 中華神經醫學雜誌. 2023年5月第22卷第5期

　　4.The Alzheimer’s Association appropriate use recommendations for blood biomarkers in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2022 Dec;18(12):2669-2686. doi:10.1002/alz.12756.