一文詳解各類減肥針：彆着急嘗試，更多選擇還在後頭_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！07-21 10:53
撰文 | 周葉斌（美國阿拉巴馬大學伯明翰分校博士）
01 初代減肥針——利拉魯肽
GLP-1RA類藥物是代謝類疾病裏炙手可熱的當紅炸子雞，結果就是多個藥物多種劑型混跡江湖，直接可以把人搞暈。所幸近十年來歷經多個GLP-1RA藥物混戰，這一領域已是諾和諾德與禮來公司兩強鼎立，剩下的藥企是吃瓜還是虎視眈眈取決於你問的證券分析師是賣空還是賣多，但目前沒有其他公司的上市產品來混淆我們了。
目前，諾和諾德與禮來各自也只有兩款GLP-1RA藥物在市面上，這進一步方便了我們來釐清市面上的減肥針產品。
兩家的GLP-1RA藥都可以看作是兩代藥。先看諾和諾德：利拉魯肽和司美格魯肽。司美格魯肽是現在網上最火的減肥針，是諾和諾德的新一代GLP-1RA藥；利拉魯肽則是上一代，專利已過期。中國近期也批了一個生物類似藥（結構、作用類似於利拉魯肽）。
利拉魯肽（liraglutide）可以看作第一個把降糖與減肥集大成的GLP-1受體激動劑，但是要注意，降糖和減肥用的劑量不同，為此，同一種物質做成了兩個產品，用來降糖的、針對糖尿病的產品叫Victoza；用來減肥的產品叫Saxenda。
為什麼會這樣？因為降糖和減肥的主要目的不同，前者是針對糖尿病患者，主要治療目標是控制血糖。以糖尿病的關鍵指標A1C（糖化血紅蛋白）為例，諾和諾德做的臨牀試驗裏，每天使用1.2mg或1.8mg利拉魯肽能讓基線A1C為8.4%-8.5%的患者平均降低1.2%或1.5%。要知道，A1C在6.5%以上就是糖尿病了，上述劑量的降糖水平已經不錯了，因此諾和諾德就以這個劑量做了針對糖尿病的產品Victoza。患者先用1.2mg劑量，如有進一步降糖的必要再將劑量增加到1.8mg。
在基線體重約94千克的糖尿病患者中，每天使用1.2mg利拉魯肽能平均減重2.7千克，使用1.8mg則減重3.3千克。這已經算是顯著減重，但若單獨用於減肥，減重程度還有提升空間，最直接的提升辦法就是增加用藥劑量。在減肥的臨牀試驗裏，利拉魯肽最後做到了3mg的劑量，能讓基線均重106千克的受試者一年減重7.4%，減了近8千克。於是，用於減肥的利拉魯肽採用了3mg劑量，也有了單獨的包裝與產品名——Saxenda。
02 當代減肥針——司美格魯肽
利拉魯肽曾經也是風光無限，但它在2010年就被FDA獲批用於降糖（Victoza），2014年獲批減重（Saxenda），2023年核心專利將失效。再好的創新藥也有不再新，專利要過期的時候，利拉魯肽就陷入了這種廉頗老矣的狀態。藥企經常會為此做準備，做下一個更好的產品。利拉魯肽有兩個方向可以提升，一是降糖與減重的幅度，即“有效性”上可以做點功夫；二是利拉魯肽是每天注射一針，這個頻率口服藥沒問題，對注射藥物來説則稍顯頻繁，如果能降低注射頻率，那麼使用起來就能方便很多。
諾和諾德愣是做到了兩手抓兩手都硬，推出了利拉魯肽的換代產品——司美格魯肽（semaglutide，也有翻譯為索馬魯肽）。升級的最大亮點就是：司美格魯肽只需每週注射一次。
類似於它的前輩，司美格魯肽在用於降糖和減重時也採取不同劑量。在降糖上，1mg與2mg劑量在臨牀試驗裏把8.8%與8.9%的基線A1C降了1.9%與2.1%，這麼高的A1C基線（A1C低於5.6%為正常），最後有56%的1mg組受試、64%的2mg組受試達到了目標，將A1C控制在7%，司美格魯肽可謂是A1C殺手。要注意，司美格魯肽不僅是有效性超過了利拉魯肽，而且是在一週注射一次的情況下做到的超越。由於1mg與2mg劑量的降糖效果很好，於是，司美格魯肽針對糖尿病就使用了這兩個劑量（1mg還不夠可以提升到2mg，但這是FDA批准情況，目前中國僅批了1mg劑量），產品名字是Ozempic。
類似於利拉魯肽，減重用的司美格魯肽所用劑量比降糖用要大。司美格魯肽的肥胖症臨牀試驗用了每週2.4mg劑量，平均體重105千克的受試者，68周後減重幅度達14.9%，超過15千克。於是，2.4mg司美格魯肽就成了減肥標配，也有了不同於糖尿病適應症的產品名——Wegovy。
另外説明一下，GLP-1RA類藥物的劑量都不是一步到位，而是一步步升到最後的穩定劑量。例如我們説Wegovy的劑量是2.4mg，但實際使用時，患者會從0.25mg起，經過0.5mg，1mg，1.7mg，最後再到2.4mg。2.4mg以前的都是過渡劑量——用上四周就到下一個劑量，直到爬升到最終劑量。利拉魯肽因為是每天使用，設計的注射器有刻度，用的時候患者自己調節劑量，每次換一個枕頭，直到注射器裏的藥全部用完。司美格魯肽一週打以此，所以注射器乾脆設計成一次性的，不同劑量的注射器也有不同顏色，讓使用人能湊出花花綠綠一排。
03 怕打針？也能口服
就像上文中的插圖所顯示的那樣，GLP-1RA類藥物的注射器看起來都像筆一樣，類似於胰島素筆；的確這類藥物採用的都是皮下注射，不是靜脈注射。皮下注射比較容易，不需要專業人員動手，完全可以自己完成。而且GLP-1RA藥物的皮下注射已經是連針都看不到了，例如下面這個是正宗減肥針Wegovy的設計：
Wegovy的注射器正是筆的形式——也因此被叫做減肥筆——針頭隱藏在筆裏，根本看不到。使用時直接壓在注射點，如腹部、大腿或手臂外側（這個位置需要別人幫忙），自動完成打針。整個過程別説看不到針頭，連推注射器這個打針的動作都不需要。現實中，減肥針都可以定期直接由藥房等寄到使用者家中。
不過，打針相對口服，永遠在使用門檻上要高一些。
不得不承認，很多人就是聽説“注射”都背脊發涼。諾和諾德為此做了件看似簡單，實則很逆天的事：把司美格魯肽弄成了口服版。和所有GLP-1RA藥物一樣，司美格魯肽是個多肽，屬於大分子藥物，口服吃到胃裏會直接被消化降解成氨基酸，所以我們看到的大分子藥物都是注射用藥的。可是諾和諾德愣是通過製劑上的創新，做出了一個口服版本的司美格魯肽，也帶來了這一個分子的第三個產品——Rybelsus。
目前Rybelsus僅批准用於Ⅱ型糖尿病的治療，每天使用7mg或14mg。注意這些也是最終劑量，類似注射的GLP-1RA藥，Rybelsus也有過渡劑量，一開始會用3mg一個月，再上升到7mg，如果還有必要提升劑量，7mg用上至少一個月後轉到14mg。在糖尿病患者的臨牀試驗中，Rybelsus的14mg組在A1C控制上與利拉魯肽接近；減重方面效果也差不多：基線體重92.5千克，26周時平均減重4.4千克，對照的1.8mg利拉魯肽注射組是95千克基線體重降低3.1千克。
不過，比起注射版的司美格魯肽，口服版效果顯然要差一些，在基線平均體重93千克的糖尿病患者臨牀試驗裏，低劑量（1mg）司美格魯肽注射版本30周就能減重4.7千克。
或許是因為目前的口服劑量在減重效果上與注射版差距不小，Rybelsus沒有以現有劑量版本申請肥胖治療，而是還在測試更高劑量的治療效果。2023年3月，諾和諾德公佈了25mg與50mg口服司美格魯肽在Ⅱ型糖尿病患者中的部分臨牀試驗結果，顯示在68周時，平均體重96.4千克的受試者，使用已上市的14mg口服司美格魯肽，減重4.5千克，而25mg組與50mg組則分別減重7.0千克與9.2千克。
注射版司美格魯肽2mg在基線體重99.3千克的糖尿病患者臨牀試驗裏40周減重6.4千克，可以説高劑量口服版司美格魯肽已經不再弱於注射版了。
而在2023年5月，諾和諾德宣佈了高劑量口服司美格魯肽在肥胖症人羣的三期臨牀試驗結果。在代號OASIS1的臨牀試驗裏，50mg的Rybelsus，針對基線體重105.4千克的受試者，68周時獲得了17.4%的減重效果，與Wegovy相當。諾和諾德同時宣佈，預計今年將在歐美遞交高劑量口服司美格魯肽的減肥適應症申請，毫不掩飾從減肥針走向減肥藥的野心。
04 減肥不夠狠的度拉糖肽
在諾和諾德的利拉魯肽、司美格魯肽之外，GLP-1RA類藥物市場還有禮來的兩款藥物——度拉糖肽（dulaglutide）與替西帕肽（tirzepatide）。這兩個藥也可以看作是兩個代際的產品，度拉糖肽是上一代，替西帕肽屬於新一代。只不過這兩個現在都只被批准用於降糖，沒有獲批用於治療肥胖。也就是説，正式按肥胖治療上市的減肥藥品（針劑和口服藥）全是諾和諾德的產品。
禮來為什麼把減肥市場拱手相讓了呢？這還真不是自願。替西帕肽剛剛上市，治療肥胖的三期臨牀試驗也是2022年才公佈，屬於還在等批准。而他家的上一代產品度拉糖肽則是真不那麼能減重。
度拉糖肽每週一針，使用頻率與司美格魯肽相同，比利拉魯肽的一天一針方便。可是在糖尿病患者中的頭對頭臨牀試驗裏，約94千克基線體重，使用1.8mg利拉魯肽26周減重3.6千克，使用1.5mg度拉糖肽減重是3.96千克。（頭對頭研究是一種「非安慰劑對照」試驗，以臨牀上已使用的治療藥物或治療方法為對照開展臨牀試驗，旨在對藥物的療效或安全性進行更細緻的研究和對比。）
當然，度拉糖肽也可以通過增加劑量來提升減重效果，在糖尿病患者的臨牀試驗中，3mg與4.5mg劑量都能比1.5mg劑量減重更多。但這些高劑量的度拉糖肽試驗結果發表於2021年，整體減重水平沒有超越競爭對手的上一代產品利拉魯肽，更逆天的司美格魯肽也在2021年獲得FDA治療肥胖的批准，這一切讓禮來意識到度拉糖肽再追尋減肥方向意義不大。
於是，至今，度拉糖肽也僅是作為糖尿病藥物，只有一個品牌Trulicity。不過有些醫生仍會超適用症為病人開度拉糖肽，用於降低或控制體重。
05 來自替西帕肽的挑戰
禮來不指望度拉糖肽衝擊肥胖症市場，不代表它放棄了潛力巨大的減肥市場。要知道，針對肥胖症的Wegovy版司美格魯肽2021年才獲得FDA批准，2022年年銷售額就已經突破9億美元，若非實在供不應求，突破10億大關毫無懸念。Wegovy的緊俏程度甚至讓諾和諾德主動暫停美國的廣告投放，並限制一些藥店出售針對新患者的低劑量版本。
另外，司美格魯肽在糖尿病領域也優於度拉糖肽，口服版本的便利性更是獲取了不小的市場（2022年僅批准用於糖尿病的Rybelsus銷售額比前一年翻倍，達到了17億美元）。繼續靠度拉糖肽應戰司美格魯肽，顯然會處處被動。
如何做一個比司美格魯肽更強的GLP-1RA藥物？這成了禮來等在代謝領域有野心的藥企必須攻克的難題。2022年，禮來交出了答案——替西帕肽（tirzepatide）。不同於司美格魯肽、利拉魯肽與度拉糖肽等前輩，替西帕肽是個雙激動劑，在結構上它既像GLP-1，又像另一個激素GIP（Gastric inhibitory peptide，抑胃肽）。後者也可以刺激胰島素分泌的，還能抑制胃酸分泌，延緩食物在胃腸間的運轉。這讓GIP與GLP-1有潛在的協同作用。替西帕肽作為GLP-1與GIP類似物，也有希望獲得比單獨的GLP-1類似物更好的降糖、減重效果。
在臨牀試驗裏，替西帕肽也確實做到了對司美格魯肽的超越。首先是在糖尿病患者中，替西帕太控制A1C的水平優於司美格魯肽（每週5mg，10mg或15mg替西帕肽對比1mg司美格魯肽）。其次在減重上，5mg，10mg與15mg劑量組基線體重約93千克的糖尿病患者的40周減重幅度分別為8.2%，10%與11.8%，均顯著高於1mg司美格魯肽的6.2%減重效果。
2022年5月，FDA正式批准替西帕肽治療Ⅱ型糖尿病，這也是首創的GLP-1與GIP雙靶點藥物，商品名叫Mounjaro。但就如同我們之前介紹的，別看GLP-1RA同時能減肥和降糖，肥胖症和糖尿病仍是兩個獨立的適應症，兩者的臨牀試驗也不同。肥胖症的臨牀試驗必須針對非Ⅱ型糖尿病患者，BMI等肥胖症標準也更高，像Ⅱ型糖尿病臨牀試驗，受試者平均體重在90-95千克，肥胖症的臨牀試驗平均體重會在105千克左右。
因此，雖然替西帕肽在糖尿病治療中勝過了司美格魯肽，但想做減肥針必須再度出發。當然，參考以往GLP-1RA類藥物在糖尿病與肥胖症臨牀試驗中的穩定發揮，替西帕肽轉戰減肥領域還是挺穩的。2022年7月發表於《新英格蘭醫學雜誌》的替西帕肽肥胖症三期臨牀試驗結果也印證了這一點：在平均體重104.8千克的肥胖症患者中，每週注射5mg，10mg與15mg替西帕肽的三組患者，72周減重幅度分別達到了15.0%，19.5%與20.9%。
自司美格魯肽把減重幅度提升到15%後，替西帕肽成了第一個達到減幅20%的減肥針，而這個效果已經可以和縮胃手術相當。儘管替西帕肽如今還只是一個上市一年的降糖藥，但不出意外，今年也應能獲得FDA批准，成為第三個上市的減肥針。
06 減肥針大戰，新人在路上
前面講到，利拉魯肽專利期已過，諾和諾德正力推讓司美格魯肽取而代之。而禮來也在積極推廣替西帕肽，在降糖領域把實力明顯不夠的度拉糖肽換下來，同時等待替西帕肽獲批肥胖症治療，與司美格魯肽一決高下。
當然，在“減肥”這片想象力無限的藍海市場，GLP-1RA類藥物已成了諸多藥企的必爭之地，大家怎會甘心拱手相讓給諾和諾德和禮來？於是，我們也能看到其它藥企佈局這一領域。不少是真沒什麼新意的拷貝，但也有一些屬於想搞點“事情”。
例如安進（Amgen）也在做一個GLP-1與GIP的雙靶點藥物，看上去和替西帕肽很類似吧？可替西帕肽是同時刺激GLP-1與GIP的受體，安進想法不同，它的分子是刺激GLP-1受體的同時抑制GIP受體。這種不同的作用機理會取得什麼樣的結果，從科學角度看非常值得關注。另外，安進的藥物是每四周注射一次，比如今市面上GLP-1RA藥物的每週注射更為方便。減少用藥頻次，方便患者，也是GLP-1RA藥物的一大發展方向。
就像前面提到的，再方便的打針，很多人眼裏也不如吃藥方便。而輝瑞也在測試口服的GLP-1RA新藥，目標是做一個最好的口服GLP-1RA藥。而且輝瑞的想法和諾和諾德不同，它是想做一個小分子GLP-1RA藥。即便做成口服版，司美格魯肽仍然是多肽大分子藥物，生產成本難度都更高，而輝瑞為代表的小分子GLP-1RA，一旦成功，產能上可以惠及更多的受眾。
即便是禮來、諾和諾德這些已經手裏有礦的GLP-1玩家也沒閒着。2023年6月下旬，禮來在《新英格蘭醫學雜誌》連發兩篇2期臨牀試驗論文，分別展示其小分子GLP-1激動劑orforglipron，以及GLP-1/GIP/GCG三靶點多肽激動劑retatrutide在肥胖症治療26與24周時，減重幅度達到了14.7%與17.5%。
當然，這些新藥都還未完成三期臨牀試驗，距離上市投入使用還有幾年。隨着減肥針的大熱，一些新藥也經常出現在新聞裏，讓不少人心癢，想着能否試試，但我們要注意新藥研發總是存在各種不確定性。像輝瑞之前有兩個GLP-1小分子藥在二期臨牀試驗中，其中lotiglipron在試驗中出現了轉氨酶升高的副作用，只好於今年6月放棄，如今只剩下danuglipron繼續前行。
光看我們能在生活中遇到的GLP-1RA類藥物，可以參考下表區分：
近兩年，司美格魯肽等GLP-1RA類藥物經常出現短缺，很可能也是由於想嘗試減肥針的人太多的緣故。可是這類藥物是否適合所有人，使用時有沒有禁忌症，有沒有值得關注的副作用，是否真的能一針減十斤？我們該如何理性看待與合理使用減肥針呢？且聽下回分解。
參考資料
1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551568/
2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6520185/
3.https://www.novomedlink.com/diabetes/products/treatments/victoza/about/efficacy-safety.html
4.https://www.novomedlink.com/obesity/products/treatments/saxenda/efficacy-safety/significant-weight-loss.html5.https://www.novomedlink.com/diabetes/products/treatments/ozempic/efficacy-safety/ozempic-and-weight.html
6.https://www.novomedlink.com/obesity/products/treatments/wegovy/efficacy-safety/clinical-trial-1-results.html
7.https://www.novomedlink.com/diabetes/products/treatments/rybelsus/dosing-administration/dosing-and-prescribing.html
8.https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=165597
9.https://www.fiercepharma.com/pharma/novos-rybelsus-comes-its-own-wegovy-shakes-2022-supply-constraint
10.https://www.mounjaro.com/hcp/a1c-weight#mounjaro-a1c
11.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038
本文受科普中國·星空計劃項目扶持
出品：中國科協科普部
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