完全緩解！全球首個糞菌治癌臨牀試驗完成，是今後方向嗎？_風聞

　　近十年來，腸道菌羣似乎成為了疾病治療中的“萬能靶點”，但專家認為，目前相關研究仍舊處於初期階段，應該給過熱的行業適度降温，轉而在薄弱的基礎研究環節下更多功夫。

　　**撰文 |**凌駿

　　根據《自然·醫學》本月發表的一項“全球首例”臨牀試驗結果，來自加拿大的學者首次在癌症一線治療中引入了糞菌移植（FMT)，證實了該療法在晚期黑色素瘤患者中的安全性，並有望提高對PD-1免疫治療的反應。

　　通過從健康捐獻者處收集糞便並在實驗室中進行篩選，研究人員製備了“糞便膠囊”供患者口服，以期望體內的腸道菌羣處於對抗腫瘤的最佳狀態。結果表明，20%的患者腫瘤得到了完全緩解，整個實驗組的客觀緩解率達65%。

　　不只有“糞便抗癌”，“糞便抗抑鬱”“抗炎症性腸病”“抗阿爾茨海默症”……隨着微生物組學的發展，近十多年來似乎所有疾病都開始與腸道菌羣相關。統計數據表明，2021年糞菌移植臨牀試驗廣泛分佈在傳染病（32.6%）、胃腸道（23.8%）、皮膚科（14.4%）和腫瘤學（12.7%）等領域。

　　是炒作還是希望？2019年《自然·醫學》曾發表評論指出，微生物羣研究正在蓬勃發展，甚至有人開發出能將糞便細菌計數發送到手機的“智能馬桶”。現在需要對結果進行更謹慎的解讀。

　　美國微生物科學院fellow、新澤西州立羅格斯大學講席教授趙立平告訴“醫學界”，由於技術門檻較低，糞菌移植的火熱並不奇怪，“大家一窩蜂地進來，在低水平臨牀應用上不斷重複，出現了很多參差不齊，甚至互相矛盾的結果，卻很少有人深入下去，把基礎問題搞清楚。因此，糞菌移植的火熱反而對整個領域的健康發展有負面影響。

　　如何評價“糞便抗癌”試驗？

　　“糞便抗癌”是近年來糞菌移植在疾病治療探索上的重點方向之一。

　　早在2013年，來自法國和美國癌症研究所的兩個研究團隊初步試驗發現，部分癌症治療是依賴腸道微生物進而激活免疫系統。“學界開始關注到，腸道菌羣可能會影響癌症免疫療法的效果，包括使用抗生素後，免疫治療的效果就會變差等，促成了‘糞便抗癌’研究的發展。”趙立平説。

　　作為一種高度惡性腫瘤，儘管黑色素瘤只佔皮膚癌的1%，卻造成了80%以上的患者死亡。直到PD-1等免疫檢查點抑制劑出現後，晚期患者平均生存期增加至6年以上，但仍有一大部分患者治療效果不佳，或治療後發生耐藥。

　　在前述研究中，加拿大學者招募了20名晚期黑色素瘤患者，在進行常規PD-1抑制劑（O藥和K藥）治療前一週，醫生先讓每位患者口服了總計約40粒糞菌膠囊，每顆膠囊大約含有80到100毫克健康捐獻者的糞便製劑，隨後再行常規的一線治療。

　　結果顯示，20位患者中有4人完全緩解，9人部分緩解，2人病情穩定超6個月，客觀緩解率和臨牀獲益率分別為65%與75%。這要優於歷史數據——在此前CheckMate067試驗中，單藥使用O藥得到的客觀緩解率為44%。

　　分析還發現，所有接受糞菌移植患者的體內，都產生了與捐獻者腸道分佈相同的菌株。其中對治療有反應者的菌羣情況得到維持，而治療無效者，無一例外，隨時間推移移體內腸道菌羣又回覆原樣。

　　“這項研究總體設計比較完整，它不僅探索了糞菌移植的臨牀效果，還在一些免疫因子上做了分析，相應的動物驗證試驗也取得了陽性結果。”集美大學海洋食品與生物工程學院副教授、中國生物物理學會腸道菌羣分會委員張正驍告訴“醫學界”。

　　“但研究的缺陷也很明顯，首先是樣本量實在太小，不太具備説服力。”張正驍説，“其次給藥的時間和頻率的影響、供體和受體間腸道菌羣的生物相容性等都未闡明，定植菌株的作用機制也不清楚。”

　　事實上，張正驍説的這些問題，大體也是當下糞菌移植領域的普遍情況。有統計數據表明，截止到2017年底，全球已經開展了大約4萬例次糞菌移植治療，2019年時，全球註冊的糞菌移植臨牀研究項目超280個。但在火熱開展的業務背後，對其機制有着清晰研究的比例少之又少，臨牀試驗中也缺乏高質量的有效性數據。

　　“這幾年糞菌移植直接用於臨牀治療的程度，要遠遠走在基礎研究前面。在某些疾病上，甚至腸道菌羣和發病間的因果關係都還不明確，這其實是有一定風險性的。”張正驍説。

　　趙立平則對“醫學界”表示，“比如前述研究，它確實體現了糞菌移植在腫瘤治療中有一定的前景，但總歸只是一個小樣本，非隨機對照的I期臨牀試驗。總體而言，不管是抗癌還是應用於其他疾病，我認為糞菌移植是沒有出路的。由於缺乏明確靶點，它終究只是一個過渡期的產物。”

　　一夜成為“萬能靶點”的腸道菌羣

　　最近一年，“糞菌移植”領域發生了兩件大事。首先是去年11月30日，美國FDA批准了首款糞菌移植產品RBX2660，其通過導管灌腸給藥，用於18歲及以上艱難梭菌復發感染患者。今年3月26日，相同適應症FDA再次批准SER-109，這是首款獲批的口服糞菌膠囊。

　　兩款藥物的獲批被認為是“微生態製藥賽道的破冰”。很長一段時間裏，糞菌製劑並不被認為是醫藥產品，一度被當作“偏方”，還出現過高價炒賣明星糞便的行為。直到2013年2月，糞菌移植被首次寫入艱難梭菌感染（CDI）的治療指南，並在當年11月被《時代》雜誌評為年度“十大醫學突破”之一。

　　“目前糞菌移植研究最透徹的，是治療艱難梭菌感染，其發病原因之一就是因為腸道菌羣的生態失調。”張正驍表示。但也正是約2013年起，糞菌移植的適應症探索開始迅速增長，《科學》《自然》《細胞》一眾權威雜誌陸續刊登相關研究，腸道菌羣似乎瞬間成為了“萬能靶點”。

　　在看似毫不相干的自閉症領域，“腸腦軸”概念提出後，有研究提示自閉症患者和健康者間腸道菌羣組成存在顯著差異。也有動物試驗發現，將自閉症患兒的腸道菌餵食小鼠後，誘導了小鼠產生自閉症行為。

　　基於一系列研究結果，2019年起，我國山東、福建、上海等地多家醫療機構陸續啓動“糞菌移植治療自閉症”臨牀項目，想入組的患者一度約不上號。2021年8月30日，在上海市衞健委發佈《上海市菌羣移植技術管理規範》中，自閉症、情緒障礙、多動症、抽動症等均被納為探索糞菌治療的精神系統疾病範疇。

　　各類論文呈井噴式增長，在“pubmed”中以“腸道菌羣”檢索，相關研究從2011年的248篇上升到2021年的8660篇：腸易激綜合徵患者經糞菌移植治療後，排便功能有所改善；代謝綜合徵患者裏，一些小樣本研究提示糞菌移植後患者胰島素敏感性增加；病例報告則發現，糞菌移植在嚴重多發性硬化症、危重症的多器官功能障礙，甚至新冠感染患者中都顯示出一定療效。

　　大熱的背後，張正驍認為，原因之一是很多疾病當前仍缺乏合適的治療方案，“比如代謝綜合徵裏的過度肥胖，過去往往採取的是創傷性極大的切胃手術。因此學界希望能找到一些成本低、有前景、實踐中安全有效的治療方法。”

　　“但除了公認的治療CDI，糞菌移植對其他疾病的療效幾乎都存在爭議，只是程度不同。”張正驍説。爭議還不只是來源於因果關係，“比如用糞菌移植治療慢性免疫介導的疾病，這類慢性免疫介導的疾病病因複雜，並不是單一的腸道菌羣失衡就能完全解釋，而且腸道微生物對病理產生影響的時間窗口也很難判斷。”張正驍表示。

　　趙立平同樣認為，要謹慎看待各類結果中的“有效性”，“樣本擴大後療效不穩定、不同人羣間差異化程度高等情況屢見不鮮。“有很多所謂的 ‘相關性分析’，説明了患者和健康人菌羣不同。但到底是不同導致了發病，還是發病導致了不同？如果不繼續研究下去，結果就失去了意義。”

　　此外，安全性問題也因事故的發生而被擺上枱面。2019年，美國一位血液疾病患者在經糞菌膠囊治療後，感染了捐贈者糞便中的多重耐藥大腸桿菌死亡，美國FDA也因此緊急叫停了一系列相關臨牀試驗，這引發了學界對糞便移植物的安全、技術實施監管的思考。

　　是時候給過熱的糞菌“降降温”

　　糞菌移植是“包治百病”的萬能療法，還是研究泡沫堆砌下的曇花一現？趙立平認為，腸道菌羣作為一個整體的生態系統，結構被破壞後會加重各種疾病，在理論上是沒有問題的。但具體到某個領域，是什麼菌、造成了哪種特定的疾病，則要通過大規模的測序和合理的數據分析結合機制性研究來確定。

　　“現在的問題是，對不同疾病真正起作用的菌株沒找到，因此擺脱不了對糞便供體的依賴。不管是直接用糞便做混懸液，還是凍乾等處理後製成膠囊，安全風險、效果不穩定總歸無法避免。”趙立平説。而回歸到基礎研究，大多實驗室使用的關鍵技術依然十分粗糙。

　　比如做糞便菌羣的數據分析，趙立平指出，最常用的方式是拿數據庫裏已知的菌株序列，和糞便中提取的序列進行比對。但腸道菌羣的研究歷史不長，糞菌中有很大一部分序列代表未知的細菌，是數據庫裏沒有的，研究人員無法給它們分類、定功能，這些序列數據也就直接被丟棄不用了。這是大數據分析中常見的信息丟失問題。“別人沒研究過的就不研究，那怎麼找到真正的活性菌株？”

　　“在相同的疾病上，同一個“種”或者同一個“屬”，有的文章説和發病正相關（有害菌），有的説負相關（有益菌），有的説不相關，歸根結底前期大數據分析時就發生了‘信息扭曲’，一堆誤差層層疊加，最終導致了‘臨牀假象’。操作中類似的問題還有很多，但幾乎每篇論文都在重蹈覆轍。”

　　“我一直在提倡不依賴於現成數據庫的分析方法，從大數據本身出發，靠人工智能等技術就可以發現規律。”趙立平説，“最終應該是分離活菌藥物，而不能滿足於直接拿糞便製劑就給患者用，像撞運氣一樣，期待能起到效果。”

　　張正驍同樣認為，目前腸道菌羣的研究仍處於初期階段，應該給於更加科學嚴謹的批判性思考，在薄弱的基礎研究環節下更多功夫。

　　“在對糞菌移植理解的早期階段，可以應用機器學習和人工智能預測模型，去識別受者和供者的微生物學特徵，從而預測治療的有用性、結果和安全性，有助於將它們開發為生物標誌物，後期應用於個性化的診斷和治療。”張正驍指出，臨牀試驗也需要更嚴謹的設計，應該滿足隨機對照，同時進行數月、數年的隨訪，去考察治療的穩定性以及長期安全性。

　　“此外，這個領域未來還要在生態學理論上進行更深入的探索，包括供體微生物移植後，其和患者體內微生物的共融和競爭，和環境因素如飲食等生活方式的互作關係等，這些都將決定糞菌將以何種方法成藥、給藥。運用生態學理論作為指導，我認為未來將在糞菌治療中佔重要的地位。”張正驍説。

　　指導專家

　　趙立平美國微生物科學院fellow、新澤西州立羅格斯大學講席教授

　　張正驍  集美大學海洋食品與生物工程學院副教授、中國生物物理學會腸道菌羣分會委員

　　參考文獻：

　　1.https://www.nature.com/articles/d41586-019-01654-0

　　2.https://www.clinicaltrialsarena.com/comment/microbiome-therapeutics-immuno-oncology-agents/

　　3.https://mp.weixin.qq.com/s/is8sNmAUtcSJdofZ39mIag