完全緩解!全球首個糞菌治癌臨牀試驗完成,是今後方向嗎?_風聞
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近十年來,腸道菌羣似乎成為了疾病治療中的“萬能靶點”,但專家認為,目前相關研究仍舊處於初期階段,應該給過熱的行業適度降温,轉而在薄弱的基礎研究環節下更多功夫。
**撰文 |**凌駿
根據《自然·醫學》本月發表的一項“全球首例”臨牀試驗結果,來自加拿大的學者首次在癌症一線治療中引入了糞菌移植(FMT),證實了該療法在晚期黑色素瘤患者中的安全性,並有望提高對PD-1免疫治療的反應。
通過從健康捐獻者處收集糞便並在實驗室中進行篩選,研究人員製備了“糞便膠囊”供患者口服,以期望體內的腸道菌羣處於對抗腫瘤的最佳狀態。結果表明,20%的患者腫瘤得到了完全緩解,整個實驗組的客觀緩解率達65%。
不只有“糞便抗癌”,“糞便抗抑鬱”“抗炎症性腸病”“抗阿爾茨海默症”……隨着微生物組學的發展,近十多年來似乎所有疾病都開始與腸道菌羣相關。統計數據表明,2021年糞菌移植臨牀試驗廣泛分佈在傳染病(32.6%)、胃腸道(23.8%)、皮膚科(14.4%)和腫瘤學(12.7%)等領域。
是炒作還是希望?2019年《自然·醫學》曾發表評論指出,微生物羣研究正在蓬勃發展,甚至有人開發出能將糞便細菌計數發送到手機的“智能馬桶”。現在需要對結果進行更謹慎的解讀。
美國微生物科學院fellow、新澤西州立羅格斯大學講席教授趙立平告訴“醫學界”,由於技術門檻較低,糞菌移植的火熱並不奇怪,“大家一窩蜂地進來,在低水平臨牀應用上不斷重複,出現了很多參差不齊,甚至互相矛盾的結果,卻很少有人深入下去,把基礎問題搞清楚。因此,糞菌移植的火熱反而對整個領域的健康發展有負面影響。
如何評價“糞便抗癌”試驗?
“糞便抗癌”是近年來糞菌移植在疾病治療探索上的重點方向之一。
早在2013年,來自法國和美國癌症研究所的兩個研究團隊初步試驗發現,部分癌症治療是依賴腸道微生物進而激活免疫系統。“學界開始關注到,腸道菌羣可能會影響癌症免疫療法的效果,包括使用抗生素後,免疫治療的效果就會變差等,促成了‘糞便抗癌’研究的發展。”趙立平説。
作為一種高度惡性腫瘤,儘管黑色素瘤只佔皮膚癌的1%,卻造成了80%以上的患者死亡。直到PD-1等免疫檢查點抑制劑出現後,晚期患者平均生存期增加至6年以上,但仍有一大部分患者治療效果不佳,或治療後發生耐藥。
在前述研究中,加拿大學者招募了20名晚期黑色素瘤患者,在進行常規PD-1抑制劑(O藥和K藥)治療前一週,醫生先讓每位患者口服了總計約40粒糞菌膠囊,每顆膠囊大約含有80到100毫克健康捐獻者的糞便製劑,隨後再行常規的一線治療。
結果顯示,20位患者中有4人完全緩解,9人部分緩解,2人病情穩定超6個月,客觀緩解率和臨牀獲益率分別為65%與75%。這要優於歷史數據——在此前CheckMate067試驗中,單藥使用O藥得到的客觀緩解率為44%。
分析還發現,所有接受糞菌移植患者的體內,都產生了與捐獻者腸道分佈相同的菌株。其中對治療有反應者的菌羣情況得到維持,而治療無效者,無一例外,隨時間推移移體內腸道菌羣又回覆原樣。
“這項研究總體設計比較完整,它不僅探索了糞菌移植的臨牀效果,還在一些免疫因子上做了分析,相應的動物驗證試驗也取得了陽性結果。”集美大學海洋食品與生物工程學院副教授、中國生物物理學會腸道菌羣分會委員張正驍告訴“醫學界”。
“但研究的缺陷也很明顯,首先是樣本量實在太小,不太具備説服力。”張正驍説,“其次給藥的時間和頻率的影響、供體和受體間腸道菌羣的生物相容性等都未闡明,定植菌株的作用機制也不清楚。”
事實上,張正驍説的這些問題,大體也是當下糞菌移植領域的普遍情況。有統計數據表明,截止到2017年底,全球已經開展了大約4萬例次糞菌移植治療,2019年時,全球註冊的糞菌移植臨牀研究項目超280個。但在火熱開展的業務背後,對其機制有着清晰研究的比例少之又少,臨牀試驗中也缺乏高質量的有效性數據。
“這幾年糞菌移植直接用於臨牀治療的程度,要遠遠走在基礎研究前面。在某些疾病上,甚至腸道菌羣和發病間的因果關係都還不明確,這其實是有一定風險性的。”張正驍説。
趙立平則對“醫學界”表示,“比如前述研究,它確實體現了糞菌移植在腫瘤治療中有一定的前景,但總歸只是一個小樣本,非隨機對照的I期臨牀試驗。總體而言,不管是抗癌還是應用於其他疾病,我認為糞菌移植是沒有出路的。由於缺乏明確靶點,它終究只是一個過渡期的產物。”
一夜成為“萬能靶點”的腸道菌羣
最近一年,“糞菌移植”領域發生了兩件大事。首先是去年11月30日,美國FDA批准了首款糞菌移植產品RBX2660,其通過導管灌腸給藥,用於18歲及以上艱難梭菌復發感染患者。今年3月26日,相同適應症FDA再次批准SER-109,這是首款獲批的口服糞菌膠囊。
兩款藥物的獲批被認為是“微生態製藥賽道的破冰”。很長一段時間裏,糞菌製劑並不被認為是醫藥產品,一度被當作“偏方”,還出現過高價炒賣明星糞便的行為。直到2013年2月,糞菌移植被首次寫入艱難梭菌感染(CDI)的治療指南,並在當年11月被《時代》雜誌評為年度“十大醫學突破”之一。
“目前糞菌移植研究最透徹的,是治療艱難梭菌感染,其發病原因之一就是因為腸道菌羣的生態失調。”張正驍表示。但也正是約2013年起,糞菌移植的適應症探索開始迅速增長,《科學》《自然》《細胞》一眾權威雜誌陸續刊登相關研究,腸道菌羣似乎瞬間成為了“萬能靶點”。
在看似毫不相干的自閉症領域,“腸腦軸”概念提出後,有研究提示自閉症患者和健康者間腸道菌羣組成存在顯著差異。也有動物試驗發現,將自閉症患兒的腸道菌餵食小鼠後,誘導了小鼠產生自閉症行為。
基於一系列研究結果,2019年起,我國山東、福建、上海等地多家醫療機構陸續啓動“糞菌移植治療自閉症”臨牀項目,想入組的患者一度約不上號。2021年8月30日,在上海市衞健委發佈《上海市菌羣移植技術管理規範》中,自閉症、情緒障礙、多動症、抽動症等均被納為探索糞菌治療的精神系統疾病範疇。
各類論文呈井噴式增長,在“pubmed”中以“腸道菌羣”檢索,相關研究從2011年的248篇上升到2021年的8660篇:腸易激綜合徵患者經糞菌移植治療後,排便功能有所改善;代謝綜合徵患者裏,一些小樣本研究提示糞菌移植後患者胰島素敏感性增加;病例報告則發現,糞菌移植在嚴重多發性硬化症、危重症的多器官功能障礙,甚至新冠感染患者中都顯示出一定療效。
大熱的背後,張正驍認為,原因之一是很多疾病當前仍缺乏合適的治療方案,“比如代謝綜合徵裏的過度肥胖,過去往往採取的是創傷性極大的切胃手術。因此學界希望能找到一些成本低、有前景、實踐中安全有效的治療方法。”
“但除了公認的治療CDI,糞菌移植對其他疾病的療效幾乎都存在爭議,只是程度不同。”張正驍説。爭議還不只是來源於因果關係,“比如用糞菌移植治療慢性免疫介導的疾病,這類慢性免疫介導的疾病病因複雜,並不是單一的腸道菌羣失衡就能完全解釋,而且腸道微生物對病理產生影響的時間窗口也很難判斷。”張正驍表示。
趙立平同樣認為,要謹慎看待各類結果中的“有效性”,“樣本擴大後療效不穩定、不同人羣間差異化程度高等情況屢見不鮮。“有很多所謂的 ‘相關性分析’,説明了患者和健康人菌羣不同。但到底是不同導致了發病,還是發病導致了不同?如果不繼續研究下去,結果就失去了意義。”
此外,安全性問題也因事故的發生而被擺上枱面。2019年,美國一位血液疾病患者在經糞菌膠囊治療後,感染了捐贈者糞便中的多重耐藥大腸桿菌死亡,美國FDA也因此緊急叫停了一系列相關臨牀試驗,這引發了學界對糞便移植物的安全、技術實施監管的思考。
是時候給過熱的糞菌“降降温”
糞菌移植是“包治百病”的萬能療法,還是研究泡沫堆砌下的曇花一現?趙立平認為,腸道菌羣作為一個整體的生態系統,結構被破壞後會加重各種疾病,在理論上是沒有問題的。但具體到某個領域,是什麼菌、造成了哪種特定的疾病,則要通過大規模的測序和合理的數據分析結合機制性研究來確定。
“現在的問題是,對不同疾病真正起作用的菌株沒找到,因此擺脱不了對糞便供體的依賴。不管是直接用糞便做混懸液,還是凍乾等處理後製成膠囊,安全風險、效果不穩定總歸無法避免。”趙立平説。而回歸到基礎研究,大多實驗室使用的關鍵技術依然十分粗糙。
比如做糞便菌羣的數據分析,趙立平指出,最常用的方式是拿數據庫裏已知的菌株序列,和糞便中提取的序列進行比對。但腸道菌羣的研究歷史不長,糞菌中有很大一部分序列代表未知的細菌,是數據庫裏沒有的,研究人員無法給它們分類、定功能,這些序列數據也就直接被丟棄不用了。這是大數據分析中常見的信息丟失問題。“別人沒研究過的就不研究,那怎麼找到真正的活性菌株?”
“在相同的疾病上,同一個“種”或者同一個“屬”,有的文章説和發病正相關(有害菌),有的説負相關(有益菌),有的説不相關,歸根結底前期大數據分析時就發生了‘信息扭曲’,一堆誤差層層疊加,最終導致了‘臨牀假象’。操作中類似的問題還有很多,但幾乎每篇論文都在重蹈覆轍。”
“我一直在提倡不依賴於現成數據庫的分析方法,從大數據本身出發,靠人工智能等技術就可以發現規律。”趙立平説,“最終應該是分離活菌藥物,而不能滿足於直接拿糞便製劑就給患者用,像撞運氣一樣,期待能起到效果。”
張正驍同樣認為,目前腸道菌羣的研究仍處於初期階段,應該給於更加科學嚴謹的批判性思考,在薄弱的基礎研究環節下更多功夫。
“在對糞菌移植理解的早期階段,可以應用機器學習和人工智能預測模型,去識別受者和供者的微生物學特徵,從而預測治療的有用性、結果和安全性,有助於將它們開發為生物標誌物,後期應用於個性化的診斷和治療。”張正驍指出,臨牀試驗也需要更嚴謹的設計,應該滿足隨機對照,同時進行數月、數年的隨訪,去考察治療的穩定性以及長期安全性。
“此外,這個領域未來還要在生態學理論上進行更深入的探索,包括供體微生物移植後,其和患者體內微生物的共融和競爭,和環境因素如飲食等生活方式的互作關係等,這些都將決定糞菌將以何種方法成藥、給藥。運用生態學理論作為指導,我認為未來將在糞菌治療中佔重要的地位。”張正驍説。
指導專家
趙立平美國微生物科學院fellow、新澤西州立羅格斯大學講席教授
張正驍 集美大學海洋食品與生物工程學院副教授、中國生物物理學會腸道菌羣分會委員
參考文獻:
1.https://www.nature.com/articles/d41586-019-01654-0
2.https://www.clinicaltrialsarena.com/comment/microbiome-therapeutics-immuno-oncology-agents/
3.https://mp.weixin.qq.com/s/is8sNmAUtcSJdofZ39mIag