下一代自免藥王之爭：海外藥廠的雄偉目標，與國內藥企的靜悄悄_風聞

自身疾病領域，藥王的迭代從未終止。

現任藥王修美樂因為專利問題日薄西山，艾伯維管線中，另一款“藥王”爭奪者IL-23抑制劑瑞莎珠單抗則已經呼之欲出。

2022年銷售額已達51億美元，表現如日中天的瑞莎珠單抗，是艾伯維寄予厚望的下一款“藥王”，是填補修美樂空缺的種子選手。

得益於機制優勢，白細胞介素-23（IL-23）抑制劑在自身免疫疾病領域的天花板，超乎想象。

全球多款IL-23抑制劑，依靠銀屑病適應症均取得了極為亮眼的表現。如今，IL-23抑制劑的適應症探索之旅還在繼續，前景自然也會更加樂觀。

不過，有人歡喜有人落寞。

對IL-23抑制劑領域虎視眈眈的巨頭不在少數，但並非所有人都能脱穎而出，阿斯利康就成了落寞者。

6月1日，阿斯利康宣佈退出IL-23抑制劑之爭。原因不是有效性問題，也不是安全性缺陷，而是競爭格局原因。

這也預示着，IL-23抑制劑領域的淘汰賽已經開始。阿斯利康的退出，對於參與其中的國內藥企來説，或許也要打起精神了。

/ 01 / “關鍵啓動者”的狂想曲

IL23 是自身免疫疾病的“關鍵啓動者”。

其主要由樹突狀細胞和巨噬細胞表達，在T細胞介導的免疫反應中處於更上游的位置，因此可能會造成嚴重的免疫級聯放大效應。

例如，在銀屑病發病機制中，當 IL23過度產生時會促進Th17細胞產生大量細胞因子，導致人體陷入“細胞因子增加——角質活化——活化的角質促進細胞因子增加”的無限循環。

因此，阻斷IL23是自身免疫病的重要治療方法。在實際應用中，它也展現了極為突出的潛力。在銀屑病領域，得益於上游機制的天賦，其相較於其下游的IL-17抑制劑，擁有效果更好、依從性更高的特點。

治療效果方面，強生的古塞奇尤單抗力挫IL-17抑制劑領域的王者：諾華的司庫奇尤單抗。

在頭對頭司庫奇尤單抗的Ⅲ期臨牀試驗中，48周後，古塞奇尤單抗組銀屑病面積和嚴重程度指數減少90%患者比例(PASI 90反應)為84%（451/534），而司庫奇尤單抗組達到PASI 90的患者比例為70%（360/514）。

依從性方面，使用IL-17抑制劑司庫奇尤單抗的患者需要一年給藥16次，而IL-23抑制劑古塞奇尤單抗一年只需給藥6次。

效果更好、依從性更佳，使得IL-23抑制劑在不斷蠶食IL-17抑制劑的市場。當然，IL-23抑制劑不會侷限在銀屑病領域，在克羅恩病等領域也展現了極為突出的想象空間。

IL-23主要在腸道中表達，對維護腸道穩態發揮重要作用，在過度表達時會造成腸道炎症。所以IL-23抑制劑對克羅恩病和潰瘍性結腸炎也具有明顯療效。

總的來説，基於適應症廣泛，給藥間隔時間長，療效更優，以古塞奇尤單抗為代表的IL-23抑制劑迅，在自身免疫疾病藥物領域的地位逐步凸顯。

/ 02 / 海外藥企的層層卡位

過去二十年，IL-23一直是海外大藥廠的重要戰場。

截至目前，全球已有5款IL-23抑制劑獲批上市，其中最早上市的是強生的烏司奴單抗，於2008年獲批。

當然，海外藥企並沒有陷入同質化競爭，而是不斷將IL-23抑制劑的研發推向新的高度。

IL-23由p19亞基和p40亞基共同組成，其中p40亞基由IL23和IL12共享，因此靶向p40亞基的效果會更差。

強生的烏司奴單抗就是靶向IL-23的p40亞基，因為對IL-23的靶向定位作用不夠精準，臨牀療效遜於諾華的司庫奇尤單抗。

在二者頭對頭臨牀試驗中，治療中重度銀屑病患者52周後，司庫奇尤單抗組PSAI 90的患者比例為73.3%，烏司奴單抗組達到PASI 90患者比例為59.8%。

之後，強生推出了二代抑制劑古塞奇尤單抗，靶向IL-23獨有的p19亞基，屬於IL-23p19單抗。

因為古塞奇尤單抗的臨牀療效和用藥間隔均優於司庫奇尤單抗，二代抑制成為了IL-23抑制劑研發的主要方向，其餘幾款上市藥物均為二代抑制劑。

儘管強生的古塞奇尤單抗是二代抑制劑的開創者，但成績最好的卻是艾伯維的瑞莎珠單抗（risankizumab）。

瑞莎珠單抗的臨牀療效與古塞奇尤單抗相當，但一年只需用藥4次，患者的依從性更高。

在艾伯維的推廣下，瑞莎珠單抗的銷售額迅速上漲，去年銷售額為51.65億美元，超過了司庫奇尤單抗的47.88億美元。而古塞奇尤單抗去年的銷售額為26.68億美元，仍有不少的差距。

面對二者的神仙打架，其他的IL-23抑制劑想要突破只能選擇更換適應症。如，禮來的Mirikizumab便是以潰瘍性結腸炎作為首個適應症獲批上市的，對克羅恩病的研究也進入Ⅲ期臨牀試驗階段。

但強生和艾伯維也在迅速擴張該領域的適應症：

古塞奇尤單抗在克羅恩病和潰瘍性結腸炎的研究均已進入Ⅲ期臨牀試驗階段；瑞莎珠單抗治療克羅恩病適應症已在美國和歐盟獲批，潰瘍性結腸炎適應症已進入Ⅲ期臨牀試驗階段。

這讓一些想要進入IL-23領域的藥企選擇了放棄。阿斯利康在今年6月公佈，受競爭格局影響，將終止IL-23抑制劑brazikumab的開發計劃，儘管其治療炎症性腸病和克羅恩病均已進入Ⅲ期臨牀試驗階段。

/ 03 / 國內藥企慢了一截

與海外IL-23競爭已經進入白熱化階段不同，國內藥企的發展相對較為緩慢。

目前，只有4家企業的IL-23抑制劑研發階段超過臨牀。其中，康哲藥業引進的IL-23抑制劑已經上市，康方生物、信達生物、石藥集團均處於臨牀試驗階段。

慢了一截的國內藥企要想突圍，必然會遭遇更多挑戰。

首先就是海外藥企的IL-23抑制劑已進軍國內市場，依靠醫保優勢卡住身位。

強生的古塞奇尤單抗於2019年在國內獲批上市，並且在今年進入了醫保，價格降為4571元/支，北京地區患者報銷後一年的使用費用為5485.2元，比上市價格節省了16萬元！

而艾伯維的瑞莎珠單抗於7月6日申請在國內上市，如果後續也選擇降價進入醫保，也將是有力的競爭者。

其次，國內藥企IL-23抑制劑的臨牀療效也有待考驗。

雖然康哲醫藥引進的Tildrakizumab於今年5月已在國內獲批上市，但其臨牀療效不及古塞奇尤單抗。

非頭對頭數據顯示，治療中重度斑塊型銀屑病患者12周，PASI 75患者的比例為63%；古塞奇尤單抗治療中重度斑塊型銀屑病患者12周PASI 75患者比例為85%。

而康方生物的IL23抑制劑由於立項較早，跟隨的是強生第一代抑制劑烏司奴單抗，靶向IL-23的p40亞基，因此後續競爭優勢有待驗證。

此外，海外藥企已經開始升級藥物的製劑形式。

強生最近公佈了口服IL-23抑制劑JNJ-2113的Ⅱb期臨牀數據，各劑量組的治療中度至重度斑塊狀銀屑病的成年患者16周後，達到PASI 75/90/100的患者比例均高於安慰劑組；

每天接受100 mg JNJ-2113兩次劑量組，達到PASI 75/90/100的患者比例最高，為78.6%、59.5%和40.5%。

臨牀數據優秀，並且以口服給藥的形式極大提高了患者的依從性，與注射劑藥物相比優勢更明顯。目前，JNJ-2113在國內也已經申請上市。

作為follow者的角色，國內藥企在IL-23抑制劑領域的研發中，藥物靶點、臨牀療效、製劑形式上均處於落後的階段，想要突破海外藥企的統治，顯然要加油了。