降壓藥一針管半年，慢性病以後還用吃藥嗎？_風聞

　　像高血壓、高血脂、糖尿病等這樣的常見慢病，已經有經長期驗證、非常成熟的藥物，意味着新藥將面臨更大的競爭，適用羣體更小，同時對療效、安全性的審核也將更加嚴格。

　　**撰文 |**凌駿

　　7月20日，《新英格蘭醫學雜誌》發佈了一項新藥I期臨牀試驗結果，被業內認為可能將成為高血壓管理與治療史上一個新的里程碑。

　　如果成功，這款來自生物製藥公司Alnylam的基因療法藥物zilebesiran將提供一種高效的治療方式，僅需每半年一次給藥，便可幫助高血壓患者實現持續的血壓控制。

　　全球的高血壓患者已超過10億。由於現階段的降壓藥均需每日服用，患者依從性不足，一直是影響全球血壓控制率的重要因素。我國有約2.45億名高血壓患者，是全球高血壓患者人數最多的國家，但血壓控制率只有約15%，農村可能不足6%，遠遠低於美國61%的控制水平。

　　面對如此廣闊的市場，該文章一經發布，製藥巨頭羅氏就迅速跟進，7月24日與Alnylam共同宣佈就這款降壓藥達成合作，預付款3.1億美元，潛在交際總額28億美元。兩家公司共同負責在美國的開發與商業化，海外則由羅氏負責推進。

　　但在一片叫好聲的同時，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心內科主任醫師陳楨玥對“醫學界”表示，要冷靜看待血壓相關前沿生物藥的應用前景。隨着基因療法開始進軍慢病領域，“它是否會比現在臨牀可及的降壓藥帶來更多的淨獲益？長效製劑療效持續期間若出現毒副作用有沒有解毒機制？還有很多問題需要解答。”

圖源：鋭景

　　半年一針治療高血壓

　　zilebesiran是一款siRNA藥物，屬於小核酸藥物的一種，也是迄今為止發展最為成熟的基因療法之一。它能在體內精準實現“基因沉默”，關閉致病基因翻譯為蛋白質的過程。

　　具體到高血壓，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（升壓調節體系，RAAS）是高血壓發生發展的關鍵機制之一。其中血管緊張素具有升壓作用，而zilebesiran則瞄準其前體——血管緊張素原（angiotensinogen，aGT）的基因翻譯過程，從源頭阻斷血管緊張素的產生。

　　“這是一個經典的高血壓靶點，相關化藥已上市多年，但患者因對疾病認知缺乏、藥物不良反應或費用等問題，無論是多藥聯用還是單藥治療，都有不依從現象出現；一些患者在血壓控制良好的情況下，也會自行減量或停藥，整體疾病控制率不足。”陳楨玥説。由於siRNA藥物具有較長的半衰期，“一針管半年”，患者實際沒有了自行調整用藥的機會，依從性確實會大幅提高。

　　此次《新英格蘭醫學雜誌》公佈了該藥Part A、B、E三部分的臨牀試驗結果，共納入107名患者。A 隊列患者收縮壓基線值為130～165mmHg，隨機分配至不同的zilebesiran劑量組或安慰劑，並隨訪 24 周。

　　結果顯示，患者血清中的血管緊張素原水平與給藥劑量呈顯著的負相關。第8周時，單次接受200毫克以上zilebesiran的患者收縮壓、舒張壓至少降低了10mmHg和5mmHg，且晝夜週期保持一致，持續至24周。800mg組最終的收縮壓、舒張壓降幅則分別高達 22.5mmHg和10.8mmHg。

　　B隊列與A隊列納入標準一致，研究人員額外考量了生活方式的影響，發現低鹽飲食外加800mg的zilebesiran，比單獨低鹽飲食具有更強大的降壓效果。但恢復高鹽飲食後，藥物療效則會減弱。

　　E隊列則納入聯合用藥，對於800mg治療6周後收縮壓仍保持在至少120mmHg的患者，研究人員額外給予傳統降壓藥厄貝沙坦治療，在第8周時進一步實現更顯著的降壓療效。

　　安全性方面，107名入組的高血壓患者中，有5名患者出現了輕微、短暫的注射部位反應。沒有患者發生低血壓、高鉀血癥或腎功能惡化的事件。

　　“除了‘長效’能提高用藥依從性，數據顯示該藥對血管緊張素I和II都有抑制作用，或能彌補傳統化藥降壓時的逃逸現象，增加降壓幅度。”陳楨玥説，“但目前臨牀研究的例數很少、治療週期短，只能觀察到這組特定人羣的短期療效和安全性，尚不能證明不同人羣的長期有效性、安全性以及臨牀淨獲益。”

　　《美國心臟協會雜誌》也在早前的評論中提到，目前數據來自高血壓1至2級的中年人羣，且排除了糖尿病患者。此外遞送載體的侷限，也限制了siRNA 療法在高血壓非肝臟靶點上的使用。“只有更大規模的人羣研究才能確定其安全性，特別是在高危亞人羣中。”

　　據研究團隊在論文中稱，有兩項關於zilebesiran的Ⅱ期臨牀試驗目前已在進行之中。

　　基因療法進軍常見慢病領域

　　“靠這麼早期的數據就能登上‘新英格蘭’，我認為這體現了頂級醫學期刊的特點——看重前沿突破性和創新性。過去高血壓治療只有傳統的化學藥，現在生物製劑和基因療法也來了，無論最終結果如何，算是人類醫學在不斷迭代更新中的重大發展之一。”陳楨玥説。

　　小核酸類藥物，包括反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、miRNA等，被譽為是即小分子藥和抗體藥後的第三次製藥浪潮。通過鹼基配對原則結合靶標mRNA，小核酸藥物能夠高精度沉默特定基因，已被開發至針對多種疾病治療。

　　在國內，最出名的小核酸類藥物莫過於諾西那生鈉注射液，其在2016年12月23日獲美國FDA批准上市，用於治療脊髓性肌萎縮症。在進入醫保後，國內價格由近70萬元/針降至3.3萬元/針。

　　“理論上只要明確了致病基因，就能針對性設計藥物，在基因翻譯鏈上阻止疾病。”中國科學院神經科學研究所研究員楊輝告訴“醫學界”，早期的小核酸藥物多集中在罕見遺傳病領域，“它易於成藥，藥效持續長且不容易發生耐藥。同時相比基因編輯技術，由於並未從源頭改變DNA，即便出現安全問題也存在逆轉可能。”

　　到了2020年，來自Alnylam/諾華的siRNA長效降脂藥 Inclisiran獲批上市，意味着小核酸藥物正式進入常見慢病領域。相比需每日口服的他汀類藥物， Inclisiran同樣只要每半年一次給藥，即可控制患者體內的低密度脂蛋白膽固醇水平。

　　在糖尿病領域，蘇州瑞博生物的ASO藥物RBD4988瞄準胰高血糖素受體，2022年初宣佈兩項II臨牀研究均達到主要終點，有望實現每兩週給藥一次。全球製藥巨頭葛蘭素史克（GSK）也在今年初宣佈，終止在細胞與基因治療方向的研發投入，轉向小核酸藥物。2月1日，GSK正式啓動ASO新藥bepirovirsen治療慢性乙肝III期臨牀，探索乙肝的“功能性治癒”。

　　截止目前，全球已有12款小核酸類藥物獲批上市，其市場規模從2016年的0.1億美元增長至2021年的32.5億美元，預計2024 年全球小核酸藥物市場規模將達到86億美元。

　　“但現階段小核酸藥物的主要問題包括遞送系統和脱靶效應。如果劑量高了，可能會造成毒副作用。如何篩選到藥效好又安全的藥物，相應的技術平台專利，僅有的幾家龍頭公司保護得也比較好。”楊輝表示，“對慢病來説，由於疾病週期長，在哪個階段最合適去幹預也需要更多研究。”

　　另一方面，不僅僅是小核酸藥物，創新藥發展如火如荼，看似有了更多治療選擇，但也給臨牀醫生的決策和規範治療帶來挑戰。比如在降脂領域，目前除了傳統的他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑等，長效單抗和siRNA也都陸續進入臨牀。仍在研究管線上的，也還有號稱“一針管終身”的鹼基編輯療法。

　　“儘管降膽固醇新藥頻出，但在目前各國心腦血管疾病相關防治指南中，他汀仍然作為一線推薦藥物，是動脈粥樣硬化防治的基石。”陳楨玥表示，“未來前沿治療手段會越來越多，但方案選擇不能僅靠醫生主觀認知和偏好，要以循證證據為支撐，安全達標，患者利益永遠是第一位。”

　　對於Inclisiran來説，據陳楨玥介紹，在目前已上市的國家或地區推薦尚處於他汀之後，僅在他汀不耐受或不達標人羣中，可以替代或聯合使用。“或在超高危人羣中，預估他汀聯合膽固醇吸收抑制劑不能達標的，可起始聯合他汀、PCSK9抑制劑治療。在一級預防人羣中，預測長效降膽固醇藥物可能佔據先機，優勢明顯。”

　　這也是小核酸藥物此前多集中在罕見病領域的原因之一。

　　“罕見遺傳病裏，單靶點致病基因的居多，便於小核酸藥物成藥，同時這些疾病往往也沒有別的更好治療方法。”楊輝説，“而常見病已經有經長期驗證、非常成熟的藥物，意味着新藥將面臨更大的競爭，適用羣體更小，同時對療效、安全性的審核也將更加嚴格。”

　　謹慎看待“前沿療法”

　　在陳楨玥看來，對於藥物療效曲線呈U 型的常見慢性病，無論是長效小核酸藥物，還是未來可能問世的“永久性”基因編輯，都不得不面臨適應症分層更侷限，給藥劑量窗口更窄等一系列問題。

　　“長效降壓治療和長效降脂藥不同。目前研究結果顯示，膽固醇即使降到極低水平，至少在長達8年的觀察中都沒有出現安全性方面問題，但血壓則完全不同。”陳楨玥説，“降壓藥1針管半年，患者如果在藥效維持過程中發生了低血壓怎麼辦？此外，血壓本身也會因生活習慣改變、季節變化等有明顯波動，如果是日用口服藥可以及時調整劑量和品種，但長效製劑如何補救？”

　　糖尿病領域也是如此。這種潛在的低血壓、低血糖風險給治療帶來了嚴重的安全性挑戰。據報道，Alnylam為此研製了一種解毒劑Reversir，可與藥物結合，在24小時內有效逆轉siRNA 活性。

　　“阻斷劑本身是否安全？劑量如何掌控？效率又有多高？阻斷後會不會導致血壓反跳？這些都可能使得一個問題還沒解決，又衍生出更多問題。指望用解毒劑來對沖藥物不良反應，實則是讓醫生本來簡單的臨牀決策變得愈發複雜。”

　　楊輝則進一步表示，尤其是像Alnylam這類小核酸研發龍頭企業，想高效地關閉基因表達進行成藥，技術上幾乎不存在任何難點。“但有時候‘存在即合理’，人類對基因的認知還不透徹，看似是個致病基因，但關閉後是否會產生其他負面影響？基因編輯也面臨這個問題，需要持謹慎態度。”

　　此外，基因療法的定價並非完全基於研發成本，也會額外考慮其帶來的社會效應。比如若患者使用老藥的依從性不足，導致併發症後將額外產生多少醫療開銷？新的療法又能節約多少社會疾病負擔支出？

　　以目前已在香港上市的siRNA藥物Inclisiran為例，降血脂每年的治療費用為4.6萬元。而根據一項社區多中心研究數據，高血壓患者目前常用的降壓藥，每年花費在約220美元至472美元不等。

　　陳楨玥表示，只要臨牀醫生規範遵循指南，對患者進行充分的宣教和隨訪，現有的藥物可以使絕大多數患者保持血壓長期達標。“新療法未來可能主打的就是依從性，以及極少數頑固性高血壓患者。即便如此，在前述臨牀試驗中，仍有一部分患者在基因療法的基礎上還聯合了傳統藥物。這相當於仍需要每天給藥。”

　　“每個疾病的特點不同，相應新藥的前景也不能一概而論。作為臨牀醫生，大家都樂於看到更多前沿療法問世。但期間也應該冷靜思考，什麼樣的治療對患者最有益，性價比又最高？”陳楨玥説，“至少在高血壓上，目前提升公衞服務，包括加強患者教育等，才是提高血壓控制率最重要的方法。”

　　楊輝同樣認為，從化學藥、抗體、到小核酸藥物和基因編輯等，“醫學在發展，但不意味着新技術就一定能取代老藥。每種治療方式都有優、劣勢，找到各自最合適的疾病分羣，包括聯合用藥等，可能才是最終出路。但總體對病人是有好處，未來可選擇的方式會更多。”