陳根：豬器官移植，未來器官移植的希望？_風聞

文/陳根

近日，器官移植領域又有了重大突破。

當地時間8月16日，美國紐約大學朗格尼醫學中心（NYU Langone Health）發佈了他們最新的重磅研究成果，這家醫院的醫生將一個豬腎進行基因改造後，移植到一個已經宣佈腦死亡的人身上，32天后**，這個移植的豬腎在人體內仍然功能良好，並能夠通過呼吸機維持心臟跳動。**

簡單來説，就是通過基因改造，科學家們首次實現了豬腎臟在人體內正常工作超一個月。這是紐約大學朗格尼醫學中心自2021年以來的第五次異種移植，也是第三次豬腎移植。

 

難以控制的排異反應

在今天，器官移植依然是治癒許多疾病的終極有效的手段。可惜的是，世界上並沒有這麼多捐獻的器官。而由於捐獻的器官數量有限，大量患者需要在長長的隊伍中等待救命的器官。

據美國器官獲取和移植網絡（OPTN）數據，2022年，美國有2.6萬人接受了腎移植，還有8.8萬人在等待腎臟。而我國的腎移植量僅次於美國，位居全球第二。如何補齊這缺失的幾萬個腎臟，一直是醫學界的難題。因此，一直以來，科學家們都格外關注異種移植。

實際上，“異種移植”的概念很早就誕生了，受限於當時的科技水平，人們在很長一段時間裏只能停留在理論階段。

在1906年，一位法國醫生把豬的腎臟和一個患腎病綜合徵的48歲女性的左肘相連；還把一個羊腎移植給了一位50歲的女性。這兩位患者很快都因為排異反應死亡，當時的民眾一片譁然。

1963年前後，杜蘭大學的外科醫生把黑猩猩的腎臟移植給了13例中末期的腎病患者，因為當時還沒有很先進的腎透析技術，如果不進行器官移植就必死無疑。然而，這些患者還是在幾周內去世了。

直到1984年，異種移植才有了真正的突破——博克萊爾是一名早產兒，同時患有嚴重的先天性心臟缺陷。出生12天后，她的病情進一步惡化，在徵得其父母的同意後，醫生們選擇狒狒作為供體，為博克萊爾進行心臟移植手術，移植後的心臟開始自主跳動，一度引發了轟動。

術後初期，博克萊爾一切正常，病情也有所好轉，但14天后，她的情況急轉直下，最終在1984年11月16日死亡。博克萊爾的死因是心臟衰竭，但這並不是供體心臟的問題，而是由於博克萊爾自身免疫系統的排異反應，換句話説，是博克萊爾體內的免疫細胞殺死了這顆心臟。

此後，1992年，美國匹茲堡大學的馮宙麟博士成功進行了2例狒狒的肝臟移植，接受移植的病人在術後分別存活了70天和26天，之後也是因為排異反應導致的死亡。

事實上，異種移植的最大障礙就是排異反應。因為人體會強烈抵抗與自身不太相似的細胞。所以，即使在人與人之間進行器官移植也很困難。要想讓移植成功，捐贈者的特徵要儘量與接受者相似，包括遺傳信息和血型。同時，接受移植的人需要服用藥物來降低免疫系統的攻擊。更不用説是將異種器官移植到人身上。很顯然，和人類器官移植相比，不同****物種之間的生物學差異，排斥反應可能更加強烈和難以控制。 

異種移植，為什麼選豬？

事實上，在異種移植研究的開始，科學家們普遍認為，和我們相近的靈長類動物更適合作為供體。但在靈長類動物異種移植頻頻失敗後，科學家開始將研究重點轉向了豬。那們，為什麼會選豬呢？

**主要是兩方面原因。一方面，****是從物種進化的層面來看，豬和人類相差較遠，人畜共患的疾病比較少。**而猩猩、狒狒、猴子這些跟人類更接近的靈長類動物，很多疾病以及患病方式跟我們人類很相似。甚至一些疾病與病毒會在靈長類動物與人類之間進行切換傳播，比如猴痘、艾滋病，這些就是人與靈長類動物都會得的疾病。

如果選擇跟我們人類接近的這類靈長類動物來作為供體的選擇，非常大的隱患就是移植之後，可能哪天莫名其妙的就發現自己得了猴痘，得了艾滋病。因此，如果以它們作為供體，必然會給人類受體帶來更為複雜的疾病。但是二師兄不一樣了，豬和人類這兩個物種相隔很遠，所以以豬作為供體，可以避免“相似物種間的疾病傳播”這個問題。

**另一方面，**豬可以快速繁殖，選擇豬作為異種來源的供體供應能獲得保障。全球有60多億人，每年需要進行器官移植手術的病人不計其數，如果我們將猩猩、狒狒作為供體動物，那人類每年需要殺多少隻靈長類動物、取出心臟才能解決需求呢？

關鍵是**，靈長類動物的生長速度跟我們人類一樣相對比較緩慢，但是豬****不一樣，豬作為飼養動物，吃得多，長得快，一兩年的成長就可以使用了**。因此做為供體源的獲取十分輕易，並且短時間內就能培育大，能保障供體的需求。

所以，來源豐富、易長大成熟、易飼養、易獲取、大小功能相似，以及能阻止跨物種的疾病傳播這些特性就使得豬心臟作為供體，成為科學家們的共識。

實際上，幾十年來，來自豬的心臟瓣膜、來自豬腸的肝素、以及豬皮移植物和豬角膜，已經被成功應用於人類的治療。比如，血液稀釋肝素是從豬腸中提取的；豬的皮膚移植被用於燒傷；中國的外科醫生曾用豬的角膜來恢復患者視力。

 

用基因編輯解決排異問題

儘管豬器官的移植給異種移植帶來了巨大希望，但歸根到底，科學家們依然需要解決豬器官移植的排異問題。

那麼，這次科學家是怎麼解決移植的排斥問題呢？其中最關鍵的部分，就是用到了基因敲除，這涉及到一個叫做****α-半乳糖苷酶（α-Gal）的基因。

因為豬體內存在大量的α-半乳糖苷酶糖基，但是人體內幾乎沒有。當豬器官被移植到人體中時，這些糖基會被人體免疫系統識別為異常物質，從而引發強烈的免疫反應。這就是為什麼豬器官移植到人體時常常會被迅速排斥的原因之一。

為了解決這個問題，科學家們運用了基因編輯技術。基因編輯技術允許科學家直接修改生物體的DNA序列，以達到特定的目標。在這種情況下，科學家們選擇通過敲除α-半乳糖苷酶相關基因，消除豬器官上的α-半乳糖苷酶糖基。這樣，移植到人體的豬器官就不再含有人體免疫系統會識別的異常標誌物，從而降低排斥反應的可能性。

紐約大學團隊選擇了單基因敲除，並結合了標準的移植免疫抑制干預，以及對多種可導致器官衰竭的豬病毒（包括豬鉅細胞病毒）的篩查。在移植試驗中，研究團隊還將豬的胸腺插入器官外層，以幫助受體識別新器官、避免免疫排斥。

綜合這些方法，通過消除豬器官的免疫標誌物、使用免疫抑制藥物、篩查病毒以及輔助方法，科學家才能儘可能地降低排斥反應的風險，從而增加豬器官移植的成功率，最終才實現了豬腎在人體內正常工作1個月。不過，目前，移植效果仍在觀察中，研究計劃持續到 2023 年 9 月中旬。

雖然看上去1個月的時間並不長，但這已經是有史以來豬腎在人體內持續運作最長的時間了，而且這個紀錄還在不斷延長。此前這家醫院進行的豬心、豬腎移植進入人體的試驗，持續時間都在72小時以內，主要目的是為了觀察人體免疫系統是否會立即開始攻擊豬腎。另外，此前在狒狒身上的豬腎移植試驗也顯示，手術後14-30天是另一個危險窗口。

很顯然，此次豬腎移植試驗，是豬器官移植的一項新的突破。正如紐約大學朗格尼移植研究所所長Robert Montgomery所説，通過使用已經獲得FDA安全認證的豬，並結合我們在異體移植中的發現，我們已經接近臨牀試驗階段。

這也讓我們看到，新的基因編輯和克隆技術加速了研究進展。基因改造後的動物器官一定程度上解決了倫理、排異反應、供體不足等問題，可以為人類提供接近完美的器官供體。其實，我們人類對於器官移植的探索已經持續了數百年，並且已經解決了許多曾經阻礙異種移植的障礙。

因此，面對豬腎異種移植作為緩解目前人體器官捐贈短缺的問題，併為終末期腎病患者提供更大的長期生存機會和更好的生活質量的這一潛力技術，我們也可以多一些樂觀的希望。