單抗，能撼動疫苗的扛把子地位麼？_風聞

一談預防疾病，大家首先想到的一定是疫苗。但在新冠疫情裏，疫苗沒能發揮理想的預防感染效果，只是守住了預防重症與死亡的底線。

總體而言，在預防疾病領域，疫苗表現雖然出色，但還稱不上完美，有些疫苗的保護效果急需提升，還有很多感染性疾病尚無疫苗可用。

疾病預防，需要更完美的解決方案，如果疫苗不行，那麼誰行誰上，於是單抗就來了。單抗就是單克隆抗體，這個故事裏的壞蛋是呼吸道合胞病毒（RSV）。

RSV是一種常見病毒，通過呼吸道傳播，通常表現為感冒，但是支氣管炎和肺炎的主要病原體之一，也是導致全球嬰兒住院的首要病因，老年人也是易感人羣。

                                                             RSV電鏡照（來源：網絡）

2015年，全球新發與RSV相關的下呼吸道感染病例約3000萬例，導致300多萬患者住院，約6萬名＜5歲兒童在院內死亡。

作為對比：我們熟悉的肺炎球菌疫苗預防的肺炎球菌感染，世界衞生組織估計在2015年導致的＜5歲兒童死亡數為29萬名；我們熟悉的輪狀病毒疫苗預防的相關腹瀉/胃腸炎，在2016年導致的＜5歲兒童死亡數為13萬名。

對比下來，RSV導致的嬰幼兒死亡雖然不是最多的，但也絕對是一個不可忽視的公共衞生問題。

在新冠疫情後期，相應防控措施放鬆後，全球經歷了幾波RSV疫情。

據中國疾控中心今年2月的介紹，加拿大和美國在2022年秋冬季出現新冠疫情之後RSV報復性反彈。加拿大的RSV檢測陽性率在2022年秋冬季顯著高於往年同期檢出率，分別是2021年的1.2倍和2020年的262倍。美國RSV檢測陽性率在2022年秋冬季節出現大幅升高，流行高峯比往年提前，截至2022年11月14日，RSV周住院人數已達到了過去5年的峯值。

最近的6月份，南美洲的智利處於冬季，遭遇一波嚴重的RSV疫情，導致4名兒童死亡。5月份時，廣東、上海等地區也報導了RSV疫情上升的情況。

之前，世界上沒有RSV疫苗可用。但是，新冠疫苗的研發和應用，加速了RSV疫苗的研發。新冠疫苗雖不給力，但其推動的RSV疫苗卻很給力。

今年5月初和5月末，史克和輝瑞針對≥60歲人羣的RSV疫苗——Arexvy和Abrysvo先後在美國獲批，兩者都是重組蛋白疫苗，成為世界第一個和第二個RSV疫苗。

史克的Arexvy在一項大約2.5萬名≥60歲者參與的研究（疫苗組和安慰劑組1∶1）中，顯示出對下呼吸道感染風險的保護率為 83%，對嚴重 RSV 相關下呼吸道感染風險的保護率為94%（https://t.cn/A60HqFAU）。

輝瑞的Abrysvo在一項3.4萬≥60歲者參與的研究（疫苗組與安慰劑組2∶1）中，顯示出對至少兩種症狀和至少三種症狀的下呼吸道感染風險的保護率分別為67%和86%（https://t.cn/A60H5bpc）。

由於統計口徑和人羣不完全一致，Arexvy和Abrysvo的保護率不合適直接比較，但陶醫生覺得應該是Arexvy更優秀些，畢竟有史克公司有獨門佐劑AS01加持，而Abrysvo竟然不含佐劑（一般重組蛋白疫苗都要使用佐劑），也是比較另類了。

莫德納基於mRNA技術RSV疫苗也已經枕戈待旦，向全球多個監管機構提交了申請，今年獲批幾乎是板上釘釘。一旦獲批，將成為新冠mRNA疫苗之後的全球第二款mRNA疫苗。

不過，RSV疫苗很可能被RSV單抗降維打擊。

這種打擊來自阿斯利康和賽諾菲聯合開發的尼塞韋單抗（Nirsevimab，商品名Beyfortus）。尼塞韋單抗裏的抗體，能夠結合RSV的F蛋白上的F1和F2兩個亞基，是其失去與細胞融合的能力，阻斷病毒感染細胞（https://t.cn/A60HtHpf）。

尼塞韋單抗在嬰兒中減少了75%的RSV相關急性下呼吸道感染門診就醫率，並減少62%的相關住院，這結果相當出彩了。考慮到疫苗本該優先保護嬰幼兒，但史克和輝瑞的RSV疫苗竟然還未能覆蓋到嬰幼兒，能保護嬰幼兒的尼塞韋單抗就顯得特別高大了。

單抗降維打擊疫苗的原理不復雜。

我們知道，病毒類疫苗的主要作用機制就是刺激人體產生中和病毒的特異性抗體。已獲批和即將獲批的RSV疫苗，就是針對RSV病毒的關鍵蛋白（F蛋白/L蛋白）產生抗體。

史克的Arexvy針對RSV的F蛋白，輝瑞的Abrysvo也針對RSV的F蛋白，但包含了兩種F蛋白。F蛋白主要負責病毒與人體細胞的接觸與融合。

然而，人類的技術已經能夠讓這種抗體產生過程脱離人體，在體外實現高效、精準地生產。方法就是把能產生抗體的人體B細胞，與能夠無限分裂能力的骨髓瘤細胞進行融合，形成一種叫B細胞雜交瘤的細胞。

這種雜交瘤細胞既能產生需要的抗體，又可以在生物反應器裏無限增殖，想要多少抗體就有多少抗體，這種抗體就是所謂的單抗。單抗具有高純度的特點，效果又好又安全。

如果我們能直接使用單抗，何必還要疫苗呢？

不過，疫苗的優勢在於讓人體可以源源不斷地產生抗體。單抗是外來抗體，總會在體內被消耗殆盡。單抗進入體內後，濃度降到最初的一半所用的時間，就叫做半衰期。

如果單抗的半衰期很短，那麼單抗就只能應急使用，無法替代疫苗。

比如，狂犬病預防過程中，經常會在接種疫苗的同時，注射抗狂犬病人免疫球蛋白（狂免）。

狂免就是從人血中提煉出來的天然狂犬病抗體，其在體內的半衰期通常在21天左右，也就是經過42天后，體內的抗體濃度只有最初的25%了，這就沒法能保證預防狂犬病了。

相比之下，疫苗產生的抗體水平，通常可以在1-3年內維持在公認的有效濃度（0.5IU/L）以上。所以，狂免用於救急，狂苗用於長期保護，井水不犯河水。

如果是天然的單抗，那麼其半衰期長度和人血中提煉的抗體沒有本質性區別，頂多就是其純度高導致濃度高，可以用量取勝，在人體內維持更久些。

RSV單抗在1998年其實就已經獲批，是MedImmune和雅培公司聯合開發的帕利珠單抗（Palivizumab），也是針對RSV的F蛋白。2008年其銷售額超過12億美元，屬於年銷售額過10億的“重磅炸彈”藥物之一。

帕利珠單抗半衰期短（20天左右），預防嬰幼兒RSV感染，需要在流行季節開始時使用，每個月注射1劑，需要注射5劑才夠度過一個流行季，這顯然有點麻煩。帕利珠單抗價格接近2000美元/0.5mL/劑，和常見疫苗的價格幾十美元相比實在太貴了。

尼塞韋單抗在帕利珠單抗問世後25年橫空出世，當然有其過人之處。

關鍵在於，尼塞韋單抗是一種經過基因修飾而延長了半衰期的單抗，平均半衰期達到了59天，能夠實現注射1劑，保護5個月，度過RSV流行季，美國的定價大約為500美元/劑。

尼塞韋單抗肯定首先降維打擊了帕利珠單抗（同在嬰幼兒使用領域），很可能導致後者很快退市，但相比同樣單劑使用的RSV疫苗來説，還是貴了不少。史克Arexvy的價格在60～185美元/劑，輝瑞Abrysvo的價格沒有查到，估計和Arexvy在同一水平。

陶醫生非常看好尼塞韋單抗，如果其價格能降到與疫苗一個水平，很可能替代RSV疫苗。不過，目前RSV疫苗用於老年人，和應用於嬰幼兒的RSV單抗還沒有直接衝突。

如果最終在RSV預防領域實現了單抗替代疫苗，絕對會在人類預防接種史上留下一個巨大的腳印。如果將來各種疾病的單抗普遍實現了長半衰期，會不會替代疫苗還真不好説。

將來或許是疫苗和單抗混戰的時代，但對於公眾來説，在疫苗之外多一個選擇總是好事。