陳根：細胞圖譜計劃，構建人類疾病的“高清地圖”？_風聞

文/陳根

在日常工作和學習中，為了能夠方便理解並記憶一些複雜的科目，我們經常藉助圖譜的方式來整理資料。對於醫學和人體健康來説，圖譜同樣具有重要意義。

眾所周知，人體是由各種各樣的細胞組成的，細胞是生命的基本單位，它們在胚胎中分裂、生長並獲得不同的功能，最終形成不同細胞類型，從而形成身體的各種組織。這些組織匯聚在一起形成器官，如心、肺、腦、腎臟和肝臟等。換言之，細胞的組織方式和細胞間的相互作用決定了器官和組織的功能。最終，這些組織構成了人體。

一直以來，科學家們就希望通過構建細胞圖譜來進一步瞭解人體——人類生物分子圖譜計劃就是這樣一個項目。7月20日，Nature 期刊同期發表了三篇論文，報道了人體腸道、腎臟和母胎界面（胎盤和母體細胞共存處）的參考細胞圖譜。這也是人類在細胞科學領域的又一次突破。

那麼，從細胞研究開始至今，人類對於細胞圖譜的構建走到了哪一步？這對我們來説又意味着什麼？

生物學歷史最悠久的夙願之一

事實上，人類對細胞的研究比現代科學的出現還要早，而繪製人類細胞圖譜更是生物學歷史最悠久的夙願之一。

早在2世紀，通過研究羅馬角鬥士遭到重擊的身軀，帕加馬王國的哲學家及外科醫生蓋倫就寫下了醫學文獻，並作為解剖學知識的頂峯屹立了 1000多年，直到弗拉芒（現屬比利時）醫生安德雷亞斯·維薩里完成了更準確的作品。但直到17世紀中期，也就是維薩里去世後一個世紀、首台實用顯微鏡發明後，科學家才最終開始研究細胞——構成我們身體組織和器官的基石。

1665****年，羅伯特·胡克出版了著作《顯微圖譜》。

彼時，胡克在剛成立不久的英國皇家學會擔任珍寶館館長一職，胡克的工作是為皇家學會的成員設置實驗，並進行實驗。有時他會自己設計實驗，有時則是按照成員們的要求進行。胡克極富探究精神並勇於嘗試，在得到了一台顯微鏡後，他便開始用它觀察各種各樣的日常物品。

《顯微圖譜》內含許多摺疊的插頁，上面滿是奇特的插圖，描繪了螞蟻、蜘蛛、蕁麻葉紋理、布料樣本、模具以及月球表面等，書中最具價值的、最為人所知的實驗就是第十八個觀察報告，這一部分中，胡克記述道，自己小心翼翼地從軟木塞上切下一片薄片，並在顯微鏡下觀察，他解釋説，他看到了“細孔或小室（細胞）”，“不是很深，由許多小盒子組成”。這是人類第一次對生物的微小成分進行描述，並將其命名為細胞。

文本附有手繪插圖，這張插圖也成為了今天生物學史上最重要的圖片之一。插圖展示了一連串類似矩形的灰色盒子，四周是白色的壁，這些盒子緊密、有序地排列在一起。胡克的發現為現代生物學和人體運作機制的研究開闢了道路。

值得一提的是，從胡克發現細胞至今，雖然我們對細胞的研究已經超過了350****年，但仍然不能列出人類身上所有類型的細胞。現代科學認為，人體大約有37萬億個細胞——也就是37後面有12個零，雖然如今我們知道的細胞類型有數千種，但顯然還有更多細胞類型是我們不知道的。細胞中有的類型是明確的，如紅細胞、神經細胞、白細胞、皮膚細胞、精細胞、卵細胞等，但生物學家觀察得越細緻，就會發現越多的微妙的未知。

以血細胞為例，血液中有兩種主要細胞：紅細胞和白細胞。胡克出版《顯微圖譜》之後，人們便發現了紅細胞，但直到175年後，人們才發現白細胞。這是由於白細胞基本是透明的，當時人們觀察不到，這在顯微鏡使用中是常見的問題。後來人們發現可以在顯微鏡下將細胞染色，從而觀察到原本不可見的細胞，這時細胞生物學才開始蓬勃發展。

我們必須要承認，儘管今天，現代科學和現代醫學已經經歷了飛速的發展，但對於細胞、疾病，我們依然有太多的未知。

繪製人類細胞圖譜之路

當然，很早以前人們就清楚地知道，不同細胞都有其獨特的行為方式和功能。

以白細胞為例，在白細胞中，中性粒細胞是數量最多的，佔白細胞數量的60%，它們的葉狀核非常獨特；之後是淋巴細胞，它們有着巨大的圓形細胞核，幾乎佔據了整個細胞；最後是單核細胞，有着豆形的細胞核；此外還有嗜鹼性粒細胞和嗜酸性粒細胞，這些便是白細胞的五種類型。

每一類細胞都有完全不同的功能，比如中性粒細胞潛行在血流循環中尋找、吞噬、摧毀身體各處的細菌，而單核細胞一旦被激活，就會經歷鉅變，完全變成另一種類型的白細胞——巨噬細胞，它們會離開血管，在身體組織中漫遊。

**值得一提的是，儘管不同細胞各有不同，但每個細胞仍有相同的基本指令，這些指令以人類基因組的形式進行DNA****編碼。**使每種細胞類型不同的是在它內部活躍的一系列特定的基因，它產生叫RNA的分子信息，而且由於基因特定的活性模式對於特定的細胞類型是獨一無二的，所以它所產生的RNA也將是獨一無二的，可作為一種分子指紋。

數十年來，研究人員已經能夠測定不同細胞類型的基因活性（基因表達），其做法是將數百萬個細胞混合起來，分析不同的RNAs，看看哪些基因表達被啓動或被關閉。但測量出來的數據只是一個平均值，並沒有找到單個細胞之間的差異。就像從遠處看一大羣人，只能看到五顏六色的模糊景象，而不是每個人衣服的確切顏色。

**在這樣的背景下，科學家們開始了繪製人類細胞圖譜之路。**1977年，英國劍橋大學的科學家得出了第一個完整的細胞圖譜，這個圖譜源自一種幾乎透明的微小蠕蟲，它被稱為秀麗隱杆線蟲，約1毫米長，生活在土壤之中。這種小蠕蟲的成蟲只有約1 000個細胞，科學家們掌握了它身體裏每一種細胞的來源與功能。

如果想了解整個生物體的運作機制，我們需要從根本上了解該生物體內的細胞是如何協同運作的。如果我們研究的是單細胞變形蟲或者只有3 000個細胞的小蠕蟲，要了解細胞的運作是相當簡單的，但如果我們真正想了解的是我們自己，那麼我們就有前文提到的37萬億個細胞要研究。

**而如果想創建一個模型來説明人體所有的細胞是如何協調運作，組成完整的一個人的，我們需要了解不同細胞的功能、分佈，然後研究不同的細胞之間如何協作。**因此，一直以來，生物學家們都在努力研究人體的細胞，尋找新的細胞類型，研究它們的功能，以加深我們對自身的瞭解。

2016年，兩位生物學研究人員——英國劍橋大學的莎拉·泰奇曼和美國馬薩諸塞州劍橋學院的特拉維夫·雷格夫聚在一起，制訂了一項計劃。泰奇曼和雷格夫一直在努力研究活躍細胞和休眠細胞內的基因表達模式。

事實證明，在那些功能不強和生長不迅速的細胞內，DNA擁有超過20 000個基因，但只有2 000～3 000個是活躍的，其餘的基因都關閉並失去活性，研究人員通過觀察哪些基因被激活，就可以僅根據遺傳學確定任何一個細胞的類型，新技術的發展使得人們可以直接從活組織中提取樣本對單細胞進行分析。

人類疾病的“高清地圖”

今天，技術的快速變革，已經可以使我們以前所未有的空間和分子分辨率觀察組織的三維結構。人類生物分子圖譜計劃（Human BioMolecular Atlas Program，HuBMAP**）就是誕生在這一技術背景下的項目。**

人類生物分子圖譜計劃是由NIH資助的用於描述人體二維和三維高分辨率、多尺度的分子圖譜計劃，用於繪製健康人類細胞以及周圍環境分子景觀，從而更深入地理解細胞組織和人體健康之間的關係。為此，HuBMAP合作組一直在開發能在單細胞水平上繪製組織和器官內細胞分子組成空間圖譜的工具，這些組成包括RNA、蛋白質和代謝物。

**當前，這類工具已被用來構建人類腸道、腎臟以及與胎盤相連組織的參考細胞圖譜。**近日，《自然》發表了三篇論文，報道了人體腸道、腎臟和母胎界面的參考細胞圖譜。這些工作揭示了各類型細胞排列以及它們與人體不同組織和器官相互作用的新信息，是研究人體生物學和疾病的寶貴資源。

美國斯坦福大學Michael Snyder帶領的團隊研究了人體腸道，人體腸道有許多不同的結構和功能（從消化到支持免疫系統）。

通過分析9個人的8個腸道部位，研究人員發現不同位置腸道組成具有巨大差異，並且發現了新的上皮細胞亞型，以及不同細胞類型會形成“社區”，其中有些“社區”可以特異性地調節免疫應答。這項研究結果揭示了促進腸道發揮功能的複雜、差異化的細胞組成。

美國華盛頓大學Sanjay Jain帶領的團隊分析了45個健康的和48****個生病的人體腎臟。這些器官的損傷會觸發腎細胞變化，最終影響腎臟功能。

研究人員繪製了腎臟不同區域的51種主要細胞類型的單細胞和空間圖譜，還發現了會在急性或慢性損傷下發生變化的細胞狀態，以及腎臟免疫細胞、基質細胞和上皮細胞“社區”。

美國斯坦福大學Michael Angelo帶領的團隊則構建了妊娠前半期的人體胎盤圖譜。他們分析了來自66例人體母胎界面（母體和胎盤細胞共同為胎兒提供生命支持的位置）樣本的約50萬個細胞和588個動脈。

具體而言，他們研究了胎盤和子宮之間的界面，這裏的母體動脈會發生改變，從而給胎兒供血。這些圖譜覆蓋了不同的發育階段（妊娠6-20周），識別了胎盤和免疫細胞之間的相互作用。

除了上述3篇 Nature 論文外，人類生物分子圖譜計劃（HuBMAP）還在 Nature 子刊 Nature Methods、Nature Communications 上發表了一系列論文。

**顯然，人類細胞圖譜的建立對於人類的發展具有重大的意義。**一方面，人類細胞圖譜或許對於用細胞療法來重新產生缺失或受損組織的作用是無價的，它能夠為目前很多不治之症提供新的治療方案，如帕金森、阿爾茨海默、漸凍症等。以帕金森病為例，目前，研究已經發現，這種疾病是由於大腦持續缺失能夠產生一種叫做多巴胺的化學物質的神經元而導致的。如果人類的細胞圖譜構建完成，科學家們徹底瞭解這種神經元結構，那麼未來的一種治療可能性是在實驗室生產新鮮的能夠產生多巴胺的細胞，然後再把它們注入人腦。這樣就可以徹底治癒這種折磨人類的可怕疾病。

**另一方面，人類細胞圖譜的建立可以讓科學家對人體的組成有更全面的瞭解，併為科學家們提供一個新的複雜生物學模型，以提升藥物研發的速度。**當然細胞圖譜的建立可以將人類對解剖學、細胞發展、生理學、病理學、細胞內調節、細胞間通信的理解提高到一個新的水平，並能為基礎研究和臨牀應用提供寶貴的參考數據。