手術無需麻醉，一生不會焦慮，罕見基因突變啓迪新醫學_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！09-07 09:49
——弗朗索瓦·德拉羅什富科 (François de La Rochefoucauld)
撰文 | 嘉偉
65歲的時候，她才意識到自己是一名“超能力者”。
居住在蘇格蘭的喬·卡梅隆（Jo Cameron）是一位退休的蘇格蘭教師，一位具有社會責任感的素食主義者，當地社區的支柱——看上去，她只是一名普普通通，天性樂觀的老婦人。
所謂“超能力”，並不意味着她能讀取他人的意識，也不意味着她能操控天氣或是單憑意念彎曲銀湯匙。要説特別之處，那就是她不會感到疼痛、似乎從未體驗過焦慮和恐懼，傷口的癒合速度也比大多數人更快一些。
一種新的基因突變
就像所有失去痛覺的人一樣，喬小時候也有被燙傷但自己卻渾然不覺的經歷。不過和已知的先天性痛覺不敏症 (CIP) 患者有所不同，喬攜帶的基因突變，按BBC的報道，全球已知的僅有兩例。
這種突變讓她從不知疼痛為何物，也不會焦慮或害怕。由此付出的代價之一是，她會對嗎啡產生噁心嘔吐反應。所以一直以來，她抗拒使用麻醉藥物，即便是面對一場大型手術——這嚇壞了她的主治醫生。
“他們覺得我在開玩笑。我説我真的不需要止痛藥物，他們就問我是不是吃了什麼神奇的東西。”
2013年，在接受一次手部手術時，醫生警告説，那可是字面意義上的“刀割之疼”。但是，當看到喬若無其事地看着他們在她的手上切來切去的時候，醫生們意識到他們遇到了一個醫學奇蹟。
他們把她送到了倫敦大學學院和牛津大學的疼痛遺傳學家那裏，進行了一系列的檢查和測試。他們發現了一個罕見的基因突變，導致她的神經系統無法感知任何刺激。也就是在那個時候，喬總算明白了，為什麼自己總是“非常健康”。
喬不是相對常見的先天性痛覺不敏症（CIP）患者。據估計，目前全球大概有數百人是CIP，他們可以把手放到沸水中或在沒有麻醉的情況下進行手術，而不會感到任何疼痛。但CIP更像是一種詛咒，很多患者在童年時期，因缺少疼痛感，在某些需要身體感受的學習經歷中，顯得笨拙而遲緩，以至於被家人認為有智力上的殘障問題。所以CIP患者在成年後，往往會出現心理上的問題。
但喬不一樣。雖然大體上她也需要小心應對痛感缺失造成的危險預警失靈，但她從未因此沮喪，總能保持樂觀和積極的心態——雖説這本質上屬於基因層面的“作弊”。
“我以前從來沒有想過我有什麼不同。我就是不會感到疼痛而已。我也不會感到焦慮或恐懼。我覺得這是上帝給我的禮物。”
先天性痛覺不敏感是由一些基因突變導致的，這些基因突變影響了痛覺感知和傳導的分子通道。目前已知的可以影響痛覺的（幾種）基因突變包括：
Prdm12基因突變，該基因通常在痛覺神經細胞的發育過程中開啓，Prdm12基因純合突變的人會先天性無痛感。
Zfhx2基因突變，導致ZFHX2蛋白功能缺失或異常，影響神經元的轉錄調控。
但是，倫敦大學學院的疼痛遺傳機制專家發現，喬的基因突變和上面這些都有所不同。經過6年的尋找，他們發現了一個新基因，他們將其命名為Faah-out（基因Faah則早已為人所知）。
喬的Faah-out包含了一種罕見的突變，它與Faah中另一種更常見的突變結合，是喬獨特“症狀”的成因。
“無痛”突變的分子生物學機制
通過喬·卡梅隆的“症狀”，我們可以知道在表觀上她所攜帶的突變有消除焦慮和恐懼、以及提高傷口癒合速度的功能。
對喬來説，罕見突變最大的價值是為她帶來了美好的分娩體驗：“那可是一次美妙的經歷。我只是覺得有點緊張，然後就看到了我的寶寶。”
喬並不想改變自己，但她也知道疼痛自有其意義。
“疼痛是身體告訴你有問題的方式，沒有它，你可能會錯過很多重要的信號。比如説，我的髖關節就因為關節炎而徹底壞了。我都不知道它出了問題，直到我無法走路了。”
疼痛對於人類的生存和健康有重要的作用。疼痛是身體的一種警告機制，它可以讓我們知道自己是否受傷或生病，並採取適當的措施。沒有疼痛感的人可能無法及時發現和治療潛在的問題，從而導致更嚴重的後果。疼痛也可以幫助我們學習如何保護自己，避免危險和傷害。沒有疼痛感的人更容易做出冒險或自殘的行為，例如赤腳走在熱煤上或刺傷自己的手臂。
疼痛還可以讓我們同情他人的苦難，增進人際關係和社會凝聚力。沒有疼痛感的人可能難以理解他人的感受，由此缺乏同情心和同理心。
酸甜苦辣裏面的辣，不是一種味覺，而是痛覺。喬曾與她的丈夫，以及她的麻醉師Devjit Srivastava醫生一起參加辣椒挑戰賽。兩個男人辣得哭爹喊娘，喬則微笑着，泰然自若。
但疼痛也可以導致極大的痛苦，並影響生活質量。目前慢性疼痛起碼影響着全世界數百萬人，科學界迫切需要找到新的治療方法。而確定新型鎮痛策略的一條路徑是，瞭解導致人類遺傳性疼痛不敏感的生物功能障礙。
到2023年5月末，倫敦大學學院終於揭示了喬的罕見基因突變的分子生物學機制。
(A) Faah和 Faah-out RNA 表達水平和在人大腦皮層細胞中的定位。通過RNAscope測定分析新鮮冷凍大腦皮層（7-10μM 厚）的切片，將 Faah mRNA（綠色，AF488）的定位與 Faah-out lncRNA（洋紅色，Opal650）定位和指示細胞核位置的 DAPI 染色（藍色）進行比較。比例尺為白色。代表性區域 (i) 和由白框指示的放大子區域顯示綠色 (Faah) 和洋紅色信號 (Faah-out) 與相同細胞 (ii 和 iii) 的共定位。右側顯示了表達 Faah mRNA（綠色）和 Faah-out lncRNA（洋紅色）的單個細胞的放大圖。
(B) Faah和 Faah-out RNA 表達水平和在人小腦細胞中的定位。通過 RNAscope 測定分析新鮮冷凍皮質切片（7–10μM 厚切塊），將 Faah mRNA（綠色，AF488）定位與 Faah-out lncRNA（洋紅色，Opal650）定位和指示細胞核位置的 DAPI 染色（藍色）進行比較。代表性區域 (i) 和由白框指示的放大子區域顯示綠色信號 (Faah) 和洋紅色信號 (Faah-out) 與位於小腦葉外緣的相同大神經元細胞（浦肯野細胞）共定位（ ii 和 iii)。右側顯示了表達 Faah mRNA（綠色）和 Faah-out lncRNA（洋紅色）的單個細胞的放大圖，證明 Faah mRNA 主要在細胞質中，而 Faah-out lncRNA 在細胞核中富集。
早先科學家常常將某些不編碼蛋白質的基因或基因組區域稱為“垃圾”基因，因為它們在基因表達中似乎沒有直接的功能。包含Faah-out的基因組區域以前就被認為是沒有功能的“垃圾”基因，但現在科學家已經認識到，基因除了直接指導蛋白質的生成之外，還可以調控其它基因組製造蛋白質的程序（也就是説，除了表達之外，基因其實還有調控的功能），而Faah-out恰恰能夠調節Faah基因的表達，Faah基因是調控內分泌系統的基因的一種，還參與疼痛、情緒和記憶的調控。
發表在《Brain》上的研究揭示了Faah-out基因突變如何導致Faah基因表達下降，以及這對涉及傷口癒合和情緒的分子通路有何影響。研究者希望這些發現能夠為新藥的開發和該領域的進一步研究提供方向和目標。
具體而言，Faah-out基因是一個長非編碼RNA（lncRNA）基因，它位於人類第一號染色體上，與基因Faah相鄰。後者編碼一種能夠降解內源性大麻素類物質的酶，這些物質在痛覺、情緒等神經系統功能中起重要作用。最新的研究證實，Faah-out基因通過兩種方式調節Faah基因的表達：Faah-out lncRNA轉錄中斷會導致Faah啓動子內依賴於Dnmt1的DNA甲基化；Faah-out 還包含一個調控元件 Faah-amp，它是Faah表達的增強子。增強子（Enhancer）是一種在基因調控中起關鍵作用的DNA序列，它能夠影響附近或遠距離的基因的表達。
由於喬·卡梅隆攜帶的突變，Faah-out基因的功能顯著減弱，導致FAAH酶活性水平大幅降低。
此外，他們還發現Faah-out基因的突變導致另外797個基因被上調，348個基因被下調。其中一些基因涉及與傷口癒合相關的Wnt通路，特別是與骨骼再生相關的Wnt16基因。另外一些基因與情緒調節有關，如Bdnf和Ackr3，後者還被證明可以封閉內源性阿片肽，並被認為能調節其活性。在動物實驗中，對Ackr3的抑制可增加阿片肽的活性，併產生鎮痛和抗抑鬱作用。
複雜的應用前景
這項研究的高級作者之一，倫敦大學學院醫學院 (UCL Medicine) 的Andrei Okorokov博士説：“Faah-out基因不過是一個廣闊未知領域的一個小角落，我們通過這項研究開始了對它的探索。我們不僅發現了無痛的分子機制，還發現了Faah-out突變對傷口癒合和情緒調控等分子通路的影響。作為科學家，我們有探索未知的責任，我相信這些發現將對治療傷口癒合、抑鬱等問題有重要意義。”
他們確定，Faah-out基因是一個內源性大麻素系統的新型調節器，它為治療疼痛、焦慮、抑鬱等神經系統疾病提供了新的靶點和策略。
“靶點”的意思是專門針對疾病的特定部分或分子進行治療，就像我們在射擊時專注於命中目標一樣。這種方法旨在更精確地影響疾病，減少對正常組織的傷害。通常，醫生們會尋找疾病中的關鍵分子或生物過程，然後開發藥物或治療方法，針對這些關鍵點進行作用，以達到更好的治療效果。這種方式與傳統的廣譜療法相比，更能降低副作用，提高治療的效果。
那新研究是否意味着，我們未來將有一種新型的靶向Faah-out基因的止痛和抗焦慮藥物？
這裏的情況有點複雜。前文提到過，Faah基因的功能是我們早已知道的。醫藥研發企業曾試圖製造直接靶向Faah的藥物BIA 10-2474，後果非常著名，BIA 10-2474直接被寫入了教科書：它在一期臨牀就造成了人類實驗者的死亡！
BIA 10-2474是實驗性的脂肪酰胺水解酶（FAAH）抑制劑，被認為具有治療疼痛和其它疾病的潛力。2016年1月，這種藥物在法國進行的人體一期臨牀（FIH）中導致了一場災難，一名連續5天接受了50毫克劑量的健康志願者死於嚴重的腦微出血（後果包括深部出血和壞死性病變），另外四名連續6天接受同樣劑量的志願者也出現了神經系統損害的症狀。這是有史以來第一次在FIH試驗中出現如此突然和嚴重的不良事件。
在動物毒性試驗中，BIA 10-2474也引起了多種不良反應，主要包括神經系統、消化系統、血液系統、肝臟、腎臟、肺部和睾丸等器官的損害。但損害主要出現在較高劑量（500毫克/公斤體重/天）或較長時間（13周或26周）的給藥後。然而，動物試驗中出現的副作用與人體試驗中出現的致命事件並無直接或明顯的聯繫。尤其是，在動物試驗中沒有觀察到任何類似於腦微出血或卒中等嚴重神經系統損害的表現。
對比可見，人體試驗中的悲劇是無法預測和解釋的，也沒有任何已知的機制可以合理地説明這種毒性。
靶向Faah基因的藥物造成未知的後果，説明存在我們尚未摸清的機制。目前我們不清楚，選擇不直接靶向Faah，轉而瞄準與之對應的Faah-out基因，到底是避免悲劇的正確路線，還是另一條通向叵測未來的歧路。
參考文獻
[1] https://www.ucl.ac.uk/news/2023/may/study-reveals-unique-molecular-machinery-woman-who-cant-feel-pain
[2] https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awad098/7169317
[3] Open letter on access to the BIA 10-2474 clinical trial data - The Lancet
[4] Full article: Non-clinical toxicology evaluation of BIA 10-2474 (tandfonline.com)
[5] Scientists in the dark after French clinical trial proves fatal | Nature
[6] https://www.bbc.com/future/article/20170426-the-people-who-never-feel-any-pain
本文受科普中國·星空計劃項目扶持
出品：中國科協科普部
監製：中國科學技術出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司
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