全球第2例豬心移植完成，國內走到哪一步了？_風聞

　　專家推測，還需要約3到5年，能看到人類進入異種移植的新時代。萬里長征的第一步已經邁出，後面還有很長的路要走。

　　**撰文 |**凌駿

　　9月20日週三，經歷了一場萬眾矚目的手術後，58歲的勞倫斯·福賽特獲得了一顆全新的動物心臟。

　　勞倫斯·福賽特是全球第二例接受轉基因豬心移植的患者。22日，美國馬里蘭大學醫學中心（UMMC）宣佈，他已可以自主呼吸，機體功能良好，新心臟無需任何幫助即可工作。

　　外科醫生在勞倫斯·福塞特的移植手術中檢查豬心臟（圖源：美聯社）

　　一年半前，UMMC曾完成了全球首例轉基因豬心移植，當時患者術後存活了兩個月。根據今年6月29日發佈於《柳葉刀》的報告，推測可能的死亡原因包括抗體介導的排斥反應、供體豬心臟存在潛在病毒等。

　　UMMC的手術團隊改進了本次移植方案。

　　勞倫斯·福賽特也沒有任何選擇，他患有終末期心臟病，基礎身體情況不符合任何常規心臟移植計劃的要求。“我唯一生存的希望就是採用豬心臟移植。”他在術前接受採訪時稱。異種器官移植至今還未獲批臨牀試驗，手術的開展是基於美國FDA的“同情使用”， 旨在授權身患重疾的生命垂危患者獲得可能有效的潛在治療方式。

　　手術前患者和他的妻子（圖源：馬里蘭大學醫學中心）

　　9月14日，勞倫斯·福賽特因心力衰竭住進了醫院。此時供體轉基因豬心已準備就緒，這是於2020年獲批的全球首個基因修飾豬產品，相關公司Revivicor曾因創造出全球第一隻克隆羊“多莉”而聲名大噪。

　　為了讓移植順利進行，供體豬需要經過基因編輯的改造，包括敲除3個會引起人體免疫排斥的基因，加入 6個允許人體免疫系統接受豬心的基因。還有1個負責豬心生長的基因也被敲除，這是為了防止豬心在人體內繼續長大，超過人承受範圍。

　　同時，團隊還引入新型的實驗性抗體療法，結合傳統抗排斥藥物聯用，以進一步避免潛在的免疫排斥風險。9月20日，手術在馬里蘭大學醫學院進行，主刀醫生團隊有着30餘年異種器官移植的研究經驗，手術歷經8個小時，他們摘除勞倫斯·福賽特已經衰竭的心臟，放入豬心，縫合血管。

　　手術非常成功，沒有出現任何併發症。術後兩天，勞倫斯·福賽特已經可以脱離輔助呼吸設備的支持，坐着與他人自如地交流。

　　為什麼是豬？

　　“越來越多異種器官移植案例的出現，證明了學界在突破異種移植的超急性排斥和加速性排斥反應上，取得了比較大的成功。”復旦大學上海醫學院副院長、上海市器官移植重點實驗室主任朱同玉對“醫學界”表示。

　　2003年，Revivicor公司創造性地在克隆豬身上進行基因修飾，培育出第一代轉基因豬，試圖克服移植時豬器官與人的“生物障礙”，這被美國《發現》雜誌列為當年百項重大科學發現之一，成為了全球範圍內公認的供體基礎。

　　為什麼是豬？最早，學界嘗試過使用更接近人類的物種。1984年、1992年，醫生們分別用狒狒的心臟、肝臟進行過人體移植。但術後數週內，患者便死於排斥反應。

　　後來的研究發現，豬和人在食性、代謝水平等方面接近，體温、心率，一些器官的“性能參數”也和人類相近。更重要的是，猩猩、狒狒等人類“近親”體內存在一些病毒，如猴免疫缺陷病毒等，易傳染給人類，豬器官則相對不易發生。

　　但不容易不代表不會，由於豬內源性反轉錄病毒（PERV），豬鉅細胞病毒等病毒的存在，移植依舊存在感染病毒的風險。2015年，美國哈佛大學研究團隊曾通過基因編輯技術，敲除豬種羣基因組的PERV，進一步排除豬器官移植的感染隱患。

　　為解決跨物種疾病傳播問題，必須對供體豬進行淨化病原微生物。四川省人民醫院器官移植研究所副所長、基因工程豬專家潘登科告訴“醫學界”，新生豬通過剖腹產，一出生就被送入超潔淨豬舍斷奶接受人工飼養。“豬鉅細胞病毒可以通過養殖環境控制無菌，以及靈敏的檢測手段實現豬源器官的生物安全。”

　　“免疫排斥和生物安全，是異種器官移植面臨的兩大障礙。”潘登科説。

　　本次手術前，UMMC團隊事先對供體進行了多種豬病毒、細菌和寄生蟲的常規篩查，團隊負責人表示，他們採用了一種新研發的檢測手段排查豬鉅細胞病毒，這種病毒被認為可能導致了去年全球首例豬心移植患者的死亡。

　　據報道，本次手術最初的檢測並沒有發現病毒存在的跡象，包括後期是否還會出現慢性排斥反應，勞倫斯·福賽將持續接受密切的檢測。“看到豬心臟在人身上發揮作用是一種奇妙的感覺，”移植團隊負責人，異種器官移植專家莫希丁博士接受媒體採訪時表示，但未來的情況還無法預測。

　　首例豬心移植患者死亡後

　　勞倫斯·福賽特暫時獲得了新生，但接下去的幾周至關重要，他的生存期成為全球器官移植界關注的焦點。

　　2023年9月，醫生準備好供體豬心，將移植到患者身上。（圖源：馬里蘭大學醫學中心）

　　去年開始，全球幾家異種移植研究機構都有意將“豬器官到人”推向臨牀試驗，以最終緩解移植器官長期稀缺的困境。“一個共識是，至少要有60%的患者術後存活期超過半年，才能推動異種器官移植正式進入臨牀試驗階段。”朱同玉告訴“醫學界”。

　　2022年1月7日，UMMC首次對一名57歲的終末期患者進行豬心移植，術後第5天便實現撤除ECMO，患者總體情況穩定，沒有發生超急性免疫反應。但兩個月後, UMMC突然宣佈患者死亡。初步的屍檢結果發現，患者死亡與典型的異種移植排斥並不相符。

　　經過了約1年調查，今年6月29日，團隊在《柳葉刀》發佈詳細的報告，推測由幾個因素疊加導致了患者心力衰竭，包括他在移植前的健康狀況不佳，免疫系統嚴重受損。這限制了移植後抗排斥治療的強度，因此患者的器官可能更容易受到免疫系統的攻擊。

　　使用的免疫球蛋白（IVIG）也可能導致心肌細胞受損。在移植後的第二個月，患者曾接受了兩次IVIG注射，用於預防病毒感染——但抗體同樣可能攻擊已植入的豬心臟。

　　此外，屍檢發現豬鉅細胞病毒檢測呈陽性。團隊認為，該病毒可能最早處於“潛伏”狀態，在患者減少抗病毒治療方案後被重新激活，引發了導致細胞損傷的炎症反應。不過，沒有確定證據表明該病毒感染了患者，或擴散到心臟以外的器官。

　　“患者去世時，移植的心臟擴大了一倍。雖然還不能證明死亡是由傳統的排斥反應導致，但相關的症狀也提示，可能有一些免疫排斥的類型還並沒有被醫學界所熟知，這對異種移植來説仍是重大挑戰。”朱同玉分析，內源性病毒感染也依舊是需要解決的問題。

　　“檢測常見的病毒沒問題，但豬體內的病毒還有很多種，有些病毒是否會在後期被激活，目前還不清楚。前期豬的培育、基因編輯，手術前的病毒檢測篩查等，有很成熟的技術手段，但對內源性病毒是否在人體內的不同環境中被激活，還有很多未知需要研究。”朱同玉説。

　　在第二例移植開始之前，UMMC的研究團隊向FDA專家團提供了超300頁的審查資料，包括在非人類靈長類動物中持續研究的數據，他們表示已從首例患者身上汲取了足夠的經驗，再試一次是有意義的。

　　團隊負責人在一篇綜述中寫道，自2005年以來，我們一直在動物中測試基因工程豬心，並優化抗排斥方案。在動物試驗中，3例移植案例的豬心存活時長共達到945天。首例人體試驗患者生存了60天，證明了臨牀前研究從實驗室到臨牀的轉化。最終死亡原因是一個研究課題，FDA專家團隊審查了我們的研究經驗和數據，允許我們繼續前行。

　　走向臨牀試驗，還有多遠？

　　“雖然首例患者在術後兩個月死亡，但它是異種器官移植史上的一次突破。”潘登科對“醫學界”表示，“1967年人類歷史首次心臟移植，患者僅存活了18天。”

　　據世界衞生組織統計，全球每年有約200萬人需要器官移植，但平均器官供需比為1∶20至1∶30。科學家試圖通過多種途徑解決移植器官的短缺問題，而異種器官移植就是其中最前沿並具有應用前景的方式之一。

　　除了UMMC團隊，本月14日，美國紐約大學朗格健康中心（NYU Lounge）宣佈基因編輯的豬腎人體移植觀察期結束。在一位腦死亡患者的移植試驗中，轉基因豬腎保持了61天的良好運轉，創下全球異種器官移植新紀錄。

　　這也是NYU Lounge中心完成的第5例腦死亡患者異種器官移植，包括3例豬腎移植和2例豬心移植。根據美聯社日前報道，美國食品和藥物管理局（FDA）正在考慮，或將授權醫療機構在非生命終末期患者中，展開小規模且嚴格的跨物種器官移植研究。

　　豬腎和豬心移植各有迫切性。朱同玉表示，一方面，心臟的結構和運作方式更接近於“機械”，因此人工心臟目前發展相對較快，彌補了很大一部分稀缺的器官供給，而人工腎臟的發展則滯後。“但從另外一個角度，雖然造成生活不便，但腎衰竭等患者仍能通過透析手段維持生命。心臟停止了功能，長期替代方式沒有腎臟透析那麼成熟。”

　　由於捐贈心臟的稀缺，全球每年僅有約5500例心臟移植手術。異種器官移植迅速發展提供了可能的解決方式，但朱同玉認為仍需理性看待。

　　“供體豬經過基因編輯，但它和人的基因組差異畢竟不在一個數量級上，仍有可能存在排斥。過多的基因編輯也會使得豬本身難以存活。”朱同玉説，“最終到底需要編輯豬的多少基因？編輯哪些基因？內源性病毒方面，如何進一步建立完善的人畜共患病和免疫學評價體系？都還要進一步的臨牀研究。”

　　潘登科則表示，雖然不同物種之間差異巨大，“通過基因改造，可以讓豬更接近人，克服異種間的主要排斥反應，另外，隨着近年新型免疫抑制劑的出現，異種移植免疫基礎研究的最新成果，異種移植的免疫治療方案越來越完善。”

　　據介紹，潘登科團隊培育的基因編輯豬已在全國各地參與了幾十起動物試驗，2022年10月，團隊與西京醫院竇科峯院士團隊等合作開展的國際首例“六基因編輯豬-猴多器官、多組織同期聯合移植”成功實施。

　　“異種器官移植的臨牀轉化研究是一個系統工程，堪比‘登月計劃’，需要器官移植、基因工程、畜牧學、免疫學、倫理等各方面專家配合完成，建立我國異種器官移植的技術平台和監管體系。”潘登科説，“美國已有的案例為我們提供了很好的借鑑。”

　　2022年6月，《新英格蘭醫學雜誌》在首例豬心移植病例報告的評論文章中寫道，無論這次異種移植是否開啓了新未來，研究都提供了一種新的觀察——研究人員利用基因生物工程和細胞發育生物學，迅速而深刻地解決醫學問題。

　　朱同玉認為，在進入人體前，醫學試驗不可能做到萬事具備，答案還得在真實世界研究中尋找。從近年來醫學科研領域的相關進展看出，一旦通過倫理學等嚴格審批程序，人類已經具備了探索的條件。

　　“推測還需要約3到5年，能看到人類進入異種移植的新時代。”朱同玉説。萬里長征的第一步已經邁出，後面還有很長的路要走。

　　參考文獻：

　　1: Genetically Modified Pig’s Heart Is Transplanted Into a Second Patient，https://www.nytimes.com/2023/09/22/health/pig-heart-transplant-faucette.html

　　2: Navy veteran in Maryland is second patient to undergo pig heart transplant，https://www.wbaltv.com/article/pig-heart-transplant-lawrence-faucette-maryland/45268548#

　　3: 首例患者死亡 1 年半後，全球第 2 例豬心移植剛剛完成，https://mp.weixin.qq.com/s/O8yKtht8DgrU_cfLMpLuEg

　　4: 關注中國異種移植丨豬器官“變”人器官，真的只有一步之遙？https://baijiahao.baidu.com/s?id=1758222928612318055&wfr=spider&for=pc