因效果過於明顯，這款新藥提前終止了試驗_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！09-30 10:22
撰文 | 李長青（醫學博士、旅美執業醫師）
有朋友推送給我最近一篇關於新藥進展的報道，主要內容是治療房顫的新型抗凝藥物阿貝拉西單抗（Abelacimab）在臨牀試驗中效果過於明顯而提前終止。這大概是藥物臨牀試驗所能期待的最好結果：不僅成功了，而且比預計試驗所花費的時間和金錢都要少許多。
這項試驗是通過對比阿貝拉西單抗和利伐沙班在房顫患者中的效果，同時評估兩者的不良反應發生率。利伐沙班是當前治療房顫的標準抗凝藥物之一，而抗凝治療最大的不良反應是增加出血的風險。該試驗的中期分析顯示，相比利伐沙班，阿貝拉西單抗在保證抗凝效果的同時，出血風險也大大減少。
要了解這種新藥，我們需要先了解房顫這種疾病。
房顫是怎麼發生的
房顫是心房顫動的簡稱，是一種很常見的心律失常，根據美國心臟病協會（AHA）的統計，大約有2.7%的美國成人患有房顫。中國的統計各家不一，成人發病率大致在1-5%之間。
瞭解房顫先要了解一些心臟搏動的常識。我們都知道心臟分為心房和心室，心房接受靜脈來的血液，分別通過二尖瓣和三尖瓣將血液輸送入左心室和右心室，後者再將血液輸送到全身及進入肺循環。心臟的運動方式是搏動或者叫做脈動。我們經常能感受到的脈搏就是從左心室傳導到橈動脈的搏動。
不僅心室的運動是搏動，心房也是不停搏動的。左右心房通常比相關的心室提前搏動0.1秒。這是因為心房處於心肌搏動電信號傳導的上游。心臟搏動信號的起點是竇房結，竇房結規律地發送電信號，傳導到心房產生心房搏動，繼而到達房室結，然後通過左右兩條通路分別傳導到心室，產生心室搏動。
而一些心臟疾病、藥物、酒精及全身性病變會將這種規律被打亂，心房不再呈現規律的搏動或脈動，而是不規律地顫動。在心房影響下，心室搏動也變得不規律，表現為強弱不一、快慢不一。這種心跳太有特點，屬於少數真正能夠通過把脈正確診斷的心臟疾病。
治療房顫為什麼要抗凝
房顫如果引起心臟跳動過快，每分鐘達到120次以上，或者產生明顯症狀，比如心悸、呼吸困難，就需要儘快控制心率，否則會導致心衰。在心率控制以後，就需要考慮抗凝治療。
與心室心肌不同，心房的收縮力本就不強，在房顫狀態下更難產生有效的動力推動血液流動。不規則的跳動也讓血液湍流增加。在心房內的一些特殊角落，比如心耳部位，血液流速更慢，形成不流動的“死血”。當血液流速減慢時，就會局部激活血液的凝血系統。血小板和血液內的凝血因子通過瀑布式的反應形成血栓。血栓從心房脱落形成栓子，會隨着血液流到全身各處，阻塞局部的血管，形成梗死，又叫栓塞。可以引起的併發症包括中風、脾栓塞、腎栓塞、腸缺血等。根據不同的研究結果，大約15-20%的中風是由於房顫所致。
血栓和栓塞的形成是因為凝血系統被激活，所以抗凝治療的目的就是抑制凝血因子，讓血栓無法形成，從而降低栓塞的風險。
不同的房顫患者發生中風等意外的風險不一，目前國際上通用CHA2DS2-VASc評分作為抗凝治療的依據，這個字符串代表了8項危險因素，其意義分別是：
C - Congestive Heart Failure (充血性心力衰竭)：如果患者有充血性心力衰竭，得1分。
H - Hypertension (高血壓)：如果患者有高血壓，得1分。
A2 - Age ≥75 years (年齡≥75歲)：如果患者年齡大於或等於75歲，得2分。
D - Diabetes Mellitus (糖尿病)：如果患者有糖尿病，得1分。
S2 - Prior Stroke or TIA (既往中風或短暫性腦缺血發作)：如果患者有中風或短暫性腦缺血發作（TIA）的歷史，得2分。
V - Vascular Disease (血管疾病)：如果患者有既往的心臟血管疾病（如心肌梗死、外周動脈疾病等）或主動脈瓣疾病，得1分。
A - Age 65-74 years (年齡65-74歲)：如果患者年齡在65到74歲之間，得1分。
Sc - Sex Category (性別)：如果患者是女性，得1分。
得分越高，意味着房顫合併中風等意外的風險越大，醫生就越會傾向於推薦抗凝治療。
抗凝的原理和副作用
抗凝治療有很多種，都建立在對凝血反應的認識基礎上。與凝血相關的因子以羅馬數字代表，不同的抗凝藥物往往針對某一個或多個凝血因子。
我們人體有這麼多凝血因子，不是為了添亂製造血栓的，而是有着重要的生理功能，最重要的功能就是止血，因此抗凝治療的主要不良反應就是出血。最常見的有消化道出血，最嚴重的當屬顱內出血。
與CHA2DS2-VASc相對應的是，國際上一般使用HAS-BLED評分來預測抗凝治療的出血風險，評分內容包括：
H（Hypertension，高血壓）：如果患者有高血壓，得1分。
A（Abnormal Renal/Liver Function，腎功能或肝功能異常）：如果患者有腎功能或肝功能異常，得1分。
S（Stroke，中風史）：如果患者有中風或短暫性腦缺血發作的歷史，得1分。
B（Bleeding History，出血史）：如果患者有出血傾向或出血史，得1分。
L（Labile International Normalized Ratio，國際標準化比值不穩定）：如果患者的國際標準化比值（INR，這是一個反映患者凝血功能的指標，數值越高，凝血所需時間越長）不穩定，得1分。
E（Elderly，高齡）：如果患者年齡大於或等於65歲，得1分。
D（Drugs/Alcohol Concomitantly，與藥物或酒精一起使用）：如果患者抗凝治療與其它抗凝藥物或酒精同時使用，得1分。
和前面的CHA2DS2-VASc評分相對比就會發現，有一些因素同時是血栓栓塞和出血的高風險因素，比如高齡、高血壓。臨牀上兩個評分得出的相關風險幾乎一樣的情況並不罕見，這時對患者和醫生來説都面臨艱難的選擇。
理想的抗凝治療
毫無疑問，理想的抗凝藥應該既抗凝又不影響止血。利伐沙班是相對比較新的口服抗凝藥，相比肝素、華法林等更傳統的抗凝藥有相當的優勢，比如它不需要定期監測凝血指標，使用更加方便。但它仍然會增加出血風險，甚至與另一些新型口服抗凝藥，比如阿哌沙班相比，利伐沙班出血的風險還更高，只不過利伐沙班一天只需要服用一次，這個優勢對於需要長久服用、依從性對效果至關重要的藥物來説不容忽視。
作為常規治療的利伐沙班的作用位點是凝血因子X，而本文開頭提到的試驗新藥阿貝拉西單抗，則是針對凝血因子XI。
這個藥物的研發靈感來自臨牀上對血友病人的觀察。血友病是因為血液中缺乏某種凝血因子而導致的出血性疾病。按照缺乏因子的種類分為A、B和C三型，前兩者分別是因為凝血因子VIII和IX缺乏，第三種血友病C則是因為凝血因子XI缺乏。臨牀上發現，血友病C患者出血傾向比較輕，而同時血栓栓塞的風險卻比一般人低。於是人們想到凝血因子XI可能主要參與血栓的形成，但對於止血作用不大。人工抑制凝血因子XI就成了一個理想的抗凝治療。目前針對因子XI的藥物有抗體、小分子藥物、反義寡核苷酸等多種途徑，阿貝拉西單抗是抗體中的一種。早在2021年8月發表於《新英格蘭醫學雜誌》的報道中，阿貝拉西單抗就顯示可以降低膝關節置換患者80%的靜脈血栓栓塞。
經過前期的動物和2a期臨牀試驗探索，多中心、隨機對照的2b期試驗正式啓動。阿貝拉西單抗只需要一個月皮下注射一次，與口服藥利伐沙班無法做雙盲對比，不過試驗者設立了阿貝拉西單抗90mg和150mg兩個試驗組，在這兩個試驗組之間實行了雙盲。
為何試驗提前終止
那麼，進行得好好的試驗怎麼説停就停不再繼續了呢？
這裏牽涉到臨牀試藥中需要堅持的前提之一，clinical equipoise，中文可以譯成臨牀均勢或臨牀平衡。其意思就是在設計臨牀試驗的時候，設計者對參予比對的兩種或多種療法，確實不知道哪一個效果更好。這樣的話，使用隨機方式把參與試驗的病人分進各個治療組的時候，大家可能得到的益處和麪臨的風險與機會都是均等的，反映了臨牀研究中尊重、受益、和公正的三大原則。
對於以患者為對象的臨牀試驗，還要確保患者得到恰當的治療。除非是對一些當前共識認為沒有有效治療的情況，儘量不用安慰劑對照。目前常見的試驗設計是和一種已經獲得批准並廣泛應用、但存在這樣那樣缺陷的藥物做對比，就像本文所説的這個試驗一樣。
因為臨牀均勢被打破而叫停的試驗曾經多次發生，大部分不是什麼好事，比如招募不到患者，效果不明顯，不良反應過多，試驗方資金不足等。如前所述，因為試驗效果太好而提前終止是所有人最希望看到的。
為了儘量提高試驗參與者的收益並減少風險，很多臨牀試驗會委託獨立的數據監察委員會對試驗的數據進行實時分析，當委員會發現當前的數據已經足夠給出結論的時候，試驗就可以提前終止了——因為參與比對療法的臨牀均勢已經被現有數據打破，繼續進行的話，違反了臨牀均勢假設，對新徵招的以及繼續參與試驗的病人來説，被分配進療效低的治療組的病人顯然面臨不公平的待遇。這次試驗的提前終止，就是分析發現使用阿貝拉西單抗的患者出血事件大大低於使用利伐沙班的患者，那些正在使用利伐沙班的患者就應該被告知，並提供改用阿貝拉西單抗的機會。
既然試驗數據這麼樂觀，是否就確定新藥會取代當前常用的很多抗凝藥物了？未必。這首先要看藥廠是否向FDA提交基於II期臨牀的新藥申請，以及FDA的決定。即便真的批准了，也不太可能完全取代已有的藥物。就像華法林這樣傳統的抗凝藥，儘管出血風險大，個體差異也大，需要頻繁抽血，但因為其價格低廉，也依然在用。最可能的情況是，先通過對有較高出血風險患者（比如那些有過消化道出血病史的患者）的使用指徵。
對房顫患者抗凝治療的探索，可以看作是現代醫學“治未病”的典型之一。基礎醫學（出血和凝血的病理生理學）依然是探索的前提，臨牀醫學（血友病患者的不同臨牀表現）提供新思路，循證醫學提供解決問題的工具（發現亟待解決的問題，臨牀試驗的設計和解讀），醫學倫理學則貫穿始終（患者為中心，受益最大化和風險最小化）。
健康問題如此複雜和重大，無疑值得如此嚴肅地探索。
本文受科普中國·星空計劃項目扶持
出品：中國科協科普部
監製：中國科學技術出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司
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