陳根：mRNA疫苗的癌症治療之路，走到哪了？_風聞

文/陳根

今年的諾貝爾生理學和醫學獎頒給了卡塔琳·卡里科和德魯·魏斯曼，表彰他們在核苷酸鹼基修飾方面的發現，這一發現掃清了mRNA疫苗從理論到應用道路上的最大障礙，讓mRNA疫苗的開發成為可能。

在抗擊新冠疫情的過程中，mRNA疫苗發揮了巨大作用，為人類度過疫情立下了汗馬功勞，於是就有了獲獎理由中的那句“對於新冠大流行期間，針對病毒的mRNA疫苗的快速研發至關重要”。

mRNA新冠疫苗的加速問世為人類帶來了更多的健康保障，但其實，這只是mRNA疫苗巨大潛能的冰山一角。除了在預防傳染性疾病中的作用，mRNA疫苗還有着另一個誘人的應用場景：癌症疫苗。從抗疫到抗癌，今天，mRNA疫苗的癌症治療之路，走到哪了？斬獲諾獎後，mRNA疫苗何時能攻克癌症？

mRNA****疫苗是如何抗癌的？

傳統疫苗也好，mRNA疫苗也好，所有的疫苗，原理都是一樣的，那就是：讓我們的免疫系統能夠首次接觸，並且**“識別”**病原體的外貌特徵，同時產生相應的免疫反應，這樣一來，當真正的病原體入侵我們人體時，免疫系統就能憑藉記憶快速做出免疫反應。

而這些能夠引導免疫系統產生記憶的病原體的外貌特徵就是抗原，大多數抗原都是蛋白質。因此，疫苗研發的核心就在於如何快速生產出病原體表面最具代表性的蛋白質，並確保這些蛋白質在體內能夠穩定存在，以便免疫系統有足夠時間“記住”它們。

過去，由於科學技術的限制，科學家們只能依靠培養病原體來獲取這些關鍵的蛋白質（抗原），或者在實驗室體外合成這些抗原，然後將它們引入人體內。比如最傳統的滅活疫苗，原材料就是病毒本身，再通過物理或者化學方法將病毒的蛋白質凝固，去除病毒感染活性再注入人體，然後讓我們的免疫系統能識別病毒的外貌特徵。

但對於傳統疫苗技術來説，體外合成抗原一方面需要一定的時間和技術，因為它們需要精確地模擬病原體表面的特徵。另一方面，一旦這些合成抗原進入人體，它們可能會受到生物降解的影響，從而減弱免疫反應的持久性。

**而新一代疫苗，改變了傳統疫苗的思路，導入的不再是蛋白質抗原，而是製造蛋白質抗原的核酸。**核酸也就是人體的遺傳物質，核酸分為脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），科學家的思路也很簡單，既然體外生產蛋白質這麼難，那為什麼不直接根據需要製造核酸，再注入人體，讓人體來生產能夠產生免疫反應的蛋白質？這樣一來，人體細胞就可以源源不斷地生產出這種蛋白質抗原，從而解決了疫苗降解的難題。

科學家一開始開發的是DNA疫苗，因為DNA是最基本的遺傳物質，而且DNA分子不容易被降解，能夠在人體細胞內存活很長的時間。但DNA疫苗的問題在於作用時間較長，需要人體細胞先將其轉錄成“信使核糖核酸”（mRNA），再由mRNA來指導細胞內的核糖體，才能生產出蛋白質。因為中間步驟太多，任何一步出了差錯都不行，這就導致DNA疫苗進展緩慢。

**於是有科學家想到，為什麼不直接導入mRNA呢？這樣不就可以快速生產出蛋白質了嗎？基於這種設想誕生的就是mRNA疫苗。**mRNA疫苗比DNA疫苗效率更高，因為mRNA無需進入細胞核就可以發揮功能，而DNA需要先入核，然後轉錄成mRNA。並且，mRNA不會插入基因組，更具有安全性。

相較於傳統疫苗，mRNA疫苗優勢就更加明顯了。有一句話，説沒有蛋白質就沒有生命，事實也確實如此，任何生命活動都離不開蛋白質，有些蛋白質能逆轉罕見疾病，有些可以修復受損心臟組織，還有一些蛋白質可以治療癌症。

理論上，mRNA可以編碼出所有我們想要的蛋白質，而且很容易通過體外轉錄過程合成。既快速，又廉價。這**對於癌症治療來説也是同樣的道理，也就是説，如果我們能找到治療癌症的蛋白質，那麼我們只要注入相應的mRNA，豈不是就能治療癌症了。**順着這一思路，mRNA癌症疫苗誕生了。

mRNA****癌症疫苗的發展

當然，mRNA癌症疫苗能夠發展起來，離不開今年兩位諾貝爾生理學和醫學得主的貢獻。

我們要知道RNA是單鏈結構，所以本身就很容易被破壞，mRNA也不例外，在人體內的半衰期大概也就10小時，最重要的是人體免疫系統一旦發現外來源就會立刻把它消滅。因此，任何基於mRNA的疫苗必須得想辦法“騙過”免疫系統，才能進入人體細胞並行使功能。

兩位諾獎得主的最大功勞就是找出了導致外來mRNA****分子被免疫系統排斥的原因，並且讓這個問題得到圓滿解決。

卡塔琳·卡里科和德魯·魏斯曼在2005年的時候發現，修改mRNA天然尿苷上的鹼基使其變成假尿苷，就能讓人工合成的mRNA躲過免疫系統進入細胞發揮功效。這樣一來，mRNA疫苗技術在理論框架上就不存在問題了，於是有更多眼光如炬的科學家加入了相關技術的研發工作。其中，傳染性疾病與癌症，則成為了最受關注的兩大熱點方向。

腫瘤細胞的突變會產生新抗原，由於這些新抗原通常只存在於腫瘤細胞內，因此它們成為了開發癌症疫苗的有效靶點。mRNA治療癌症的基本原理就是，利用mRNA快速表達癌症的抗原，產生抗體後殺死體內的癌細胞。

具體來看，當mRNA癌症疫苗進入人體細胞時，人體免疫系統就開始工作了。這種疫苗首先會指示人體細胞產生蛋白質，只要這些蛋白質存在於完整的病毒或腫瘤細胞中時，就能夠被樹突細胞等抗原呈遞細胞識別出來，呈遞給T細胞，開啓免疫反應。

1998年，首個癌症mRNA療法臨牀試驗就已經在乳腺癌患者中開展，到現在已經有20餘個進行中的癌症mRNA療法臨牀試驗，囊括了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等諸多癌種，其中一些已經取得了很好的療效：

比如，Gritstone公司的個性化mRNA疫苗聯合伊匹單抗治療MSS結直腸癌，已讓6位難治性患者獲得分子學緩解，中位生存期超22個月，是無反應者的兩倍；Moderna公司的個性化mRNA疫苗mRNA-4157/V940與K藥聯合治療黑色素瘤，相比K藥降低了患者44%的復發或死亡風險，該療法已獲得FDA授予的突破性療法認定；針對癌胚抗原（CEA）的mRNA疫苗AVX701治療結直腸癌，III期患者和IV期患者的五年生存率分別達到75%和17%。

今年，《自然》雜誌的一項重磅研究更是向致命的“癌症之王”胰腺癌發起了挑戰。胰腺癌的新抗原表達水平很低，因此目前的免疫檢查點抑制劑（ICI）對胰腺癌的療效極為有限。

在這項1期臨牀試驗中，研究團隊設計了可編碼數十種新抗原的mRNA疫苗，以增強胰腺癌患者免疫系統對新抗原的反應，讓T細胞更容易擊殺癌細胞。患者在接受免疫療法與化療聯合治療的同時，注射了mRNA癌症疫苗，結果大約有一半的患者會對癌症疫苗產生有效的免疫反應，並且在18個月的隨訪期沒有復發。

mRNA****疫苗何時能攻克癌症？

mRNA疫苗不僅展現出治療癌症的潛力，更能夠個性化地治療癌症。

究其原因，由於不同患者的腫瘤具有各自獨特的抗原特徵，因此，基於這一特徵的個體化癌症疫苗就成為了重點研發方向。研究人員從患者身上採集組織樣本，利用基因組測序等手段從患者的腫瘤細胞中找到新抗原，並且根據新抗原序列合成mRNA，作為疫苗注射至患者體內。這些疫苗可以特異性靶向多種新抗原，激發對腫瘤細胞的免疫反應。

目前，數項臨牀試驗很大程度上推動了mRNA****癌症疫苗的研發進程，但還是面臨不少的挑戰和難題。mRNA癌症疫苗的一個主要目標是教導免疫系統識別和攻擊腫瘤細胞，而不會損害正常細胞。為了實現這一目標，疫苗需要能夠識別腫瘤特異性突變。然而，識別這些突變並不容易，因為它們在不同的癌症患者之間和甚至同一患者的不同病灶之間都可能不同。

除了腫瘤特異性突變，癌症細胞還可能具有不一致的序列，這些序列與正常細胞有所不同。這些不一致的序列也是潛在的免疫目標，但同樣需要開發特定的方法來識別和利用它們。

當前，mRNA癌症疫苗還不能做到識別腫瘤特異性突變，也不能識別不一致序列。如何優化mRNA癌症疫苗功能還是擺在研究人員面前的一道難題。

並且，免疫系統通常會對自身的正常細胞產生免疫耐受性，以防止自身免疫疾病。然而，mRNA疫苗需要足夠的免疫刺激來攻擊腫瘤細胞，這可能會導致免疫系統攻擊正常細胞。因此，研究人員需要開發方法來平衡免疫系統的反應，以確保安全性和有效性之間的平衡。

此外，mRNA疫苗仍未完全解決mRNA疫苗製備過程中的遞送、脱靶效應和免疫原性等關鍵問題，尚需要持續優化的生產工藝和關鍵技術作為有力支撐。mRNA 真正實現落地，至少還要在三個方面取得突破。一是 mRNA 的批量合成和穩定修飾（批量生產、提高穩定性）。二是遞送技術的進步，包括提高體內轉染效率、保護 mRNA 足夠穩定以及靶向遞送。三是納米顆粒（遞送載體）的批量及高重複性生產、穩定性提高。

當然，無論是mRNA作為外源物質的免疫原性，對不斷突變的癌細胞新抗原的識別能力，還是遞送問題中的挑戰，都需要全球研發人員持續探索基礎機制、優化研發流程。

在研發mRNA癌症疫苗時，科學家還在思考防患於未然的可能。大多數mRNA的癌症疫苗是用於診療，而非預防性的疫苗。

不過，mRNA癌症疫苗的未來是充滿希望的。雖然許多mRNA癌症疫苗的臨牀試驗仍處於早期研究階段，但該領域正在迅速發展。在不久的將來，或許能夠有更多mRNA癌症疫苗被研發出來，mRNA癌症疫苗的呈遞也能夠得到優化，應用於針對不同腫瘤的診療，延長患者的生命。